破局遺傳型ATTR診療困境：“心神共管”開啟系統(tǒng)治療新篇章

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遺傳型轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣變性（ATTRv）是一種全身性、多系統(tǒng)受累的疾病，源于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）異常解離，錯誤折疊和聚集，形成淀粉樣纖維，可同時沉積于神經(jīng)和心臟，導致進行性加重的多發(fā)性神經(jīng)病（PN）和危及生命的心肌病（CM）[1,2]。大型真實世界研究發(fā)現(xiàn)，我國80%的ATTRv-CM患者表現(xiàn)為心臟合并周圍神經(jīng)受累[3]。這種多系統(tǒng)受累的疾病特征顯著增加了ATTRv診斷與管理難度。由于周圍神經(jīng)與心臟相關(guān)癥狀通常由不同專科分別評估和管理，且臨床表現(xiàn)缺乏特異性，ATTRv-CM誤診率高達57%，患者從首發(fā)癥狀到明確診斷平均延誤5.7年[4]，期間輾轉(zhuǎn)于多個科室。

對于以心臟癥狀就診的ATTRv患者而言，若診療過程中未能同步識別和評估神經(jīng)癥狀，后續(xù)仍可能因神經(jīng)功能持續(xù)惡化而出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙、行走困難等，面臨生活質(zhì)量下降，甚至殘疾等臨床結(jié)局[5,6]。這正是ATTRv作為“系統(tǒng)性難題”的核心所在，如果診療策略仍然局限于單一器官癥狀改善，便難以真正改變患者的長期結(jié)局，也難以滿足在“延長生存”的同時兼顧功能與生活質(zhì)量的臨床目標。

面對如此嚴峻的診療挑戰(zhàn)，現(xiàn)有治療方案主要圍繞兩大核心目標展開，一是對癥治療；二是干預淀粉樣纖維形成的病理過程，以延緩或阻止疾病進展。對癥治療主要針對心力衰竭、心律失常等并發(fā)癥進行管理，然而ATTRv-CM以限制性心室充盈和每搏輸出量減少為特征，標準心衰治療藥物（如RAAS抑制劑、β受體阻滯劑等）耐受性差，通常采用利尿劑聯(lián)合醛固酮拮抗劑治療[7]，但這類治療方案難以改變疾病的自然進程與預后。

因此，針對干預淀粉樣纖維形成的對因治療逐步成為臨床關(guān)注重點。目前較為成熟的對因治療方案是通過穩(wěn)定轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）四聚體結(jié)構(gòu)，減少其異常解離及后續(xù)淀粉樣纖維形成，從而延緩疾病進展。氯苯唑酸作為TTR穩(wěn)定劑之一，可有效降低ATTR-CM患者全因死亡率和心血管相關(guān)住院率[7]，且部分ATTRv患者接受氯苯唑酸治療后的6-12個月起，神經(jīng)功能出現(xiàn)顯著惡化，并持續(xù)進展[8,9]。

ATTRv的病理學機制明確，且因其系統(tǒng)性受累特征和復雜的混合表型，決定了能夠治療多種突變型，并能夠從源頭阻斷疾病進展的治療方案具有重要的臨床價值。在此背景下，基因沉默劑成為對因治療領(lǐng)域的重要探索方向。目前國外TTR蛋白沉默劑主要包括小干擾RNA（siRNA）和反義寡核苷酸（ASO）兩類。其中2代反義寡核苷酸-依普隆特生鈉采用了配體偶聯(lián)反義技術(shù)（LICA），通過將反義寡核苷酸（ASO）與GalNac配體偶聯(lián)，精準靶向肝細胞[10]，與TTR mRNA特定序列結(jié)合，經(jīng)RNase H1識別后切割降解mRNA，從源頭阻斷TTR蛋白生成[11, 12]。無論患者屬于何種已知突變型[13]，依普隆特生鈉均能通過這一作用機制快速且持續(xù)降低血清TTR水平，減少淀粉樣纖維沉積，較穩(wěn)定劑能夠更可靠地阻止疾病進展，改善神經(jīng)損傷癥狀[14]。

圖1 TTR蛋白沉默劑（ASO）作用機制[11,12]

由于神經(jīng)和心臟淀粉樣沉積均源于循環(huán)中TTR異常解離、錯誤折疊，依普隆特生鈉從基因表達層面抑制TTR生成，顯著減少體內(nèi)致病蛋白。在這一作用機制下，在阻止神經(jīng)病變進展的同時，也為減輕心臟中淀粉樣纖維沉積、改善心臟癥狀提供了潛在的病理學基礎(chǔ)，從而為ATTRv“心神共管”策略奠定關(guān)鍵基石。

基于2023年《美國醫(yī)學會雜志》（JAMA）上發(fā)表的NEUR-TTRansform Ⅲ期臨床研究的陽性結(jié)果[15]， 研究表明，依普隆特生鈉可實現(xiàn)對血清TTR快速、持久抑制，首針治療后第5周患者血清TTR水平降低51.8%，6個月降幅約80%[16,**]，并在后續(xù)長達3年的隨訪中維持這一高水平抑制，為后續(xù)的臨床獲益奠定了堅實基礎(chǔ)[17]。依普隆特生鈉持續(xù)阻止神經(jīng)病變進展，治療65周，近80%患者可維持獨立行走，降低殘疾進展風險，并改善患者神經(jīng)功能和生活質(zhì)量[15]。藥物治療期間展現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，不良事件大多為輕至中度，未觀察到與藥物相關(guān)的嚴重不良事件。治療期間可導致血清維生素A水平降低，患者應(yīng)以每日建議攝入量補充維生素A，以降低維生素A缺乏癥引起眼部癥狀的潛在風險[18]。

既往多項TTR基因沉默劑研究***已在ATTR-CM中觀察到心臟獲益的積極信號。部分研究表明，TTR基因沉默劑顯著改善患者NT-proBNP等心臟標志物指標，同時改善心臟舒張和收縮功能[19,20]。

長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，TTR基因沉默劑可使總體人群全因死亡率（ACM）風險降低36%[21]。此外，在既往確診并接受穩(wěn)定劑治療患者仍面臨死亡風險[22]。在此基礎(chǔ)上引入TTR基因沉默劑治療后，ACM和心血管（CV）事件風險降低41%，單獨ACM風險降低56%，提示其在穩(wěn)定劑治療進展的患者中仍可提供潛在獲益[23]。

目前，依普隆特生鈉正在開展 CARDIO-TTRansform Ⅲ期全球多中心臨床研究，該研究計劃入組超過1400例ATTR-CM患者，是迄今為止規(guī)模最大的ATTR-CM臨床研究之一[24,25]。其結(jié)果備受期待，有望進一步明確基因沉默策略在心臟結(jié)局改善中的價值，也為ATTRv患者“心神共管、系統(tǒng)干預“的治療策略提供堅實的臨床依據(jù)。

回顧ATTRv這一多系統(tǒng)受累的進展性疾病既往診療經(jīng)驗，單純以生存結(jié)局作為治療目標，已難以滿足患者的治療需求。因此在 ATTRv 患者的管理中，有必要通過多學科協(xié)作（MDT），在評估和干預心臟受累的同時，同步識別并積極管理神經(jīng)癥狀，從而更全面地改善患者的長期結(jié)局。隨著超千人規(guī)模的臨床研究（如 CARDIO-TTRansform）數(shù)據(jù)的公布，以及多學科協(xié)作診療模式的逐步建立，ATTRv 的管理有望從以癥狀控制為主，邁向以疾病全程管理為導向。心內(nèi)科與神經(jīng)科協(xié)同開展評估與隨訪，將成為改善 ATTRv 患者長期結(jié)局和生活質(zhì)量的重要基礎(chǔ)，也為“生存之上，更重生活”的系統(tǒng)化診療提供切實可行的實現(xiàn)路徑。

*截至2025年11月，中國大陸獲批上市的ATTRv-PN治療藥物僅有氯苯唑酸（20mg）,2025年12月依普隆特生鈉獲批上市，成為首個獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準用于ATTRv-PN患者的TTR基因沉默藥物。
**第5周血清TTR水平較基線降低51.8%，第25周（滿6個月）血清TTR水平較基線降低均值79.3%（6個月后：第35周血清TTR水平較基線降低82.1%，隨后每次隨訪時發(fā)現(xiàn)TTR水平穩(wěn)定在80%以下，第65周降低83%，第85周81.8%，第162周82.04%）
***指Vutrisiran相關(guān)研究，目前FDA已獲批ATTRv-CM適應(yīng)癥，但在中國尚未上市。

參考文獻：

[1].Ioannou A, et al. BioDrugs. 2023 Mar;37(2):127-142.

[2].Pinto MV, et al. Arq Neuropsiquiatr. 2023 Mar;81(3):308-321.

[3].Early symptoms and medical history of patients with transthyretin amyloidosis cardiomyopathy: Results from the multi-country OverTTuRe study.ESC 2025.

[4].Rozenbaum MH, et al. Cardiol Ther. 2021 Jun;10(1):141-159.

[5].Ponti L,et al. Front Cardiovasc Med. 2023 Aug 29;10:1238843.

[6].Adams D, et al. J Neurol. 2021; 268:2109-2122.

[7].Tsch?pe C, et al. J Clin Med. 2022 Apr 12;11(8):2148.

[8].Maurer MS, et al. N Engl J Med. 2018 Sep 13;379(11):1007-1016.

[9].Planté-Bordeneuve V, et al. J Neurol. 2017 Feb;264(2):268-276

[10].Nie T. Drugs. 2024 Apr;84(4):473-478.

[11].Coelho T, et al. Nerol Ther. 2021 Jun;10(1):375-389.

[12].Brannagan TH 3rd, et al. J Peripher Nerv Syst. 2022 Dec;27(4):228-237.

[13].Assessment report. Wainzua. International non-proprietary name: eplontersen. Procedure No. EMEA/H/C/006295/0000

[14].Berk JL. J Manag Care Spec Pharm. 2019 Jan;25(1):15-16.

[15].Coelho T, et al. JAMA. 2023;330(15):1448–1458.

[16].Coelho T, Eplontersen for Hereditary Transthyretin Amyloidosis With Polyneuropathy.(Supplementary) JAMA. 2023 Oct 17;330(15):1448-1458.

[17].Berk J et al. Presented at: 5th interational Amylidosis Meeling for ATTR Amvioidosis for Doctors and Palients; September 25.26, 2025; Baveno, Italy;

[18].FDA. WAINUA? (eplontersen) injection, for subcutaneous use. Initial U.S. Approval: 2023.

[19].Maurer MS, et al. J Am Coll Cardiol. 2025 Aug 12;86(6):459-475.

[20].Jering KS, et al. J Am Coll Cardiol. 2025 Aug 12;86(6):444-455.

[21].Witteles RM, et al. J Am Coll Cardiol. 2025 Apr 30:S0735-1097(25)06170-4.

[22].Masri A, et al. JACC CardioOncol. 2025 Apr;7(3):282-293.

[23].Vutrisiran in patients with transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy in HELIOS-B who had progressed on tafamidis. https://esc365.escardio.org/presentation/299377

[24].ClinicalTrials.gov [Internet]. CARDIO-TTRansform: a study to evaluate the efficacy and safety of eplontersen (formerly known as ION-682884, IONIS-TTR-LRx and AKCEA-TTR-LRx) in participants with transthyretin-mediated amyloid cardiomyopathy (ATTR CM) [cited 2024 October 8]. Available from https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT04136171.

[25].Ionis Pharmaceuticals [Internet]. WAINUA? (eplontersen) granted regulatory approval in the U.S. for the treatment of adults with polyneuropathy of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis [last accessed 16 May 2024]. Available from: https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/wainuatm-eplontersen-granted-regulatory-approval-us-treatment.

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