Nature、JAMA、Stroke齊發(fā)聲：2025神經(jīng)治療新突破！

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2025神經(jīng)醫(yī)學3大重磅研究發(fā)布，頂刊高光時刻來了！

撰文丨Nina

神經(jīng)系統(tǒng)是人體最為復雜且至關重要的系統(tǒng)之一，大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制復雜，涉及多種因素相互交織，包括遺傳、環(huán)境、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、神經(jīng)細胞損傷等。因此，許多神經(jīng)疾病患者面臨著治療選擇有限、病情難以有效控制的困境。2025年，神經(jīng)醫(yī)學領域在新藥研發(fā)和治療方案創(chuàng)新方面取得了諸多令人矚目的進展。其中，III期研究作為臨床試驗的關鍵階段，是驗證新藥或新治療方案在大規(guī)模患者群體中的有效性和安全性的最后一步。本文將盤點2025年神經(jīng)醫(yī)學領域的3個重磅III期研究，展現(xiàn)2025年神經(jīng)醫(yī)學在國際“頂刊”中的高光時刻。

Nature Medicine：Pridopidine可延緩特定亞組亨廷頓病（HD）患者的功能衰退[1]

HD是一種罕見的遺傳性神經(jīng)退行性疾病，由亨廷頓基因（HTT）中CAG三核苷酸重復擴展引起。該病通常在10至20年內(nèi)逐漸進展，導致運動異常、認知能力下降、精神癥狀以及獨立性喪失，最終導致死亡。目前，HD的治療主要集中在緩解癥狀，缺乏能夠改變疾病進程的治療方法。Pridopidine是一種選擇性Sigma-1受體（S1R）激動劑，可參與調(diào)節(jié)多種神經(jīng)退行性疾病的病理通路，可能對HD有治療潛力。

PROOF-HD是一項全球性的、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，旨在評估Pridopidine在早期HD患者中的療效和安全性。

圖1：研究發(fā)表在Nature Medicine[1]

PROOF-HD研究納入了499名早期HD患者，這些患者年齡≥25歲，總功能能力（TFC）評分為7-13分，且攜帶≥36個CAG重復的HTT基因突變。這些患者被隨機分配到Pridopidine 45mg每日兩次或安慰劑組，研究的主要終點為從基線到第65周的TFC變化，關鍵次要終點為從基線到第65周的綜合統(tǒng)一HD評分量表（cUHDRS）變化。研究結(jié)果顯示，Pridopidine在總體人群中未能達到主要和關鍵次要終點，但在未使用抗多巴胺能藥物（ADMs）的患者亞組中顯示出潛在的治療效果。

對總體人群的分析結(jié)果顯示，Pridopidine組患者在TFC評分和cUHDRS評分變化方面均未顯著優(yōu)于安慰劑。TFC的最小二乘均值差異為?0.18（95%置信區(qū)間為?0.49至0.14；P=0.26）；cUHDRS的最小二乘均值差異為?0.11（95%置信區(qū)間為?0.40至0.18；P=0.45）。表明在整體患者群體中，Pridopidine未能顯著減緩功能的下降。

但在未使用ADMs的患者亞組中，Pridopidine顯示出一致的有利趨勢，尤其是在功能、認知和運動表現(xiàn)方面：

• cUHDRS評分：未使用ADMs的Pridopidine組患者在第26周（P=0.004）、第39周（P=0.014）和第52周（P=0.035）時，cUHDRS評分顯著優(yōu)于安慰劑組，表明在未使用ADMs的患者中，Pridopidine可能有助于減緩疾病進展。

• 認知功能：在第26周（P=0.018）、第39周（P=0.058）和第52周（P=0.042），Pridopidine組患者的斯特魯普詞閱讀測試（SWR）評分顯著優(yōu)于安慰劑組，表明Pridopidine可能對認知功能有積極影響。

• 在研究中的多個時間點，Pridopidine組的運動功能評估顯示出改善趨勢，表明Pridopidine可能有助于改善運動表現(xiàn)。

圖2：Pridopidine在未使用ADMs藥物的患者中顯示出延緩cUHDRS評分下降的潛能

研究同時指出，Pridopidine 45mg每日兩次的耐受性良好，安全性與安慰劑相當。最常見的治療相關不良事件包括新型冠狀病毒感染（COVID-19，24.0%）、跌倒（22.0%）、腹瀉（8.4%）和頭痛（6.4%）。研究期間，未報告與Pridopidine治療直接相關的死亡事件，且自殺率與HD背景風險一致。

?研究小結(jié)：

盡管Pridopidine在總體人群中未能達到主要和關鍵次要終點，但在未使用ADMs的患者亞組中顯示出潛在的治療效果，尤其是在減緩功能衰退和改善認知及運動表現(xiàn)方面。這項III期研究強調(diào)了在HD試驗中最小化ADMs相關混雜因素的重要性，并支持對Pridopidine在特定患者亞組中進行進一步研究。

Stroke：阿加曲班聯(lián)合雙抗治療顯著降低分支動脈粥樣硬化疾病患者早期神經(jīng)功能惡化風險[2]

分支動脈粥樣硬化疾病（BAD）是一種常見的急性缺血性卒中（AIS）亞型，約占所有AIS的10%到15%。其病理特征是穿支動脈起源處的狹窄或閉塞，導致內(nèi)囊或橋腦的梗死。BAD患者通常在發(fā)病后48到72小時內(nèi)出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化（END），發(fā)生率達17%~75%，嚴重影響患者預后。盡管雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）被廣泛用于預防卒中復發(fā)，但對于BAD患者，即使接受DAPT治療，END的風險仍然很高。因此，亟須探索新的抗血栓策略以預防BAD患者的END并減少殘疾事件的發(fā)生率。

為此，中國成都市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科王健教授團隊設計開展了一項多中心、開放標簽、終點盲法、隨機對照試驗，旨在評估阿加曲班聯(lián)合DAPT在預防高危BAD患者END中的療效和安全性。研究共納入111名患者，最終100名患者（阿加曲班聯(lián)合DAPT組49人，單獨DAPT組51人）被納入改良意向治療分析。納入人群為發(fā)病48小時內(nèi)、NIHSS評分≤5分的BAD患者，中位年齡64歲，男性占63.0%。

圖3：研究發(fā)表在 Stroke[2]

研究的主要終點為END發(fā)生率、90良好功能結(jié)局，次要終點包括早期神經(jīng)功能改善（ENI），90天mRS評分0-2、NIHSS評分變化以及90天內(nèi)新發(fā)血管事件。

• END定義為發(fā)病后7天內(nèi)NIHSS評分增加≥2分。阿加曲班聯(lián)合DAPT組END發(fā)生率為20.4%，顯著低于單獨DAPT組（47.1%；HR 2.31, 95%CI 1.49-3.58，P=0.006）。

• 90天良好功能結(jié)局定義為90天時mRS評分0-1。阿加曲班聯(lián)合DAPT組有87.8%的患者達到此重點，顯著高于單獨DAPT組（68.6%；HR 0.78，95%CI 0.67-0.91，P=0.025）。

• ENI定義為發(fā)病后7天內(nèi)NIHSS評分下降≥2分。阿加曲班聯(lián)合DAPT組有22.4%的患者達到ENI，而單獨DAPT組為3.9%，兩組的風險差異顯著（HR 0.17，95%CI 0.06-0.49 P=0.014）。

• 阿加曲班聯(lián)合DAPT組患者有91.8%實現(xiàn)90天mRS評分0-2，但未顯著優(yōu)于DAPT組（HR 0.92，95%CI 0.83-1.02，P=0.255）。

圖4：90天mRS評分在改良意向治療人群中的分布情況

阿加曲班聯(lián)合DAPT組在7天時的NIHSS評分變化顯著優(yōu)于單獨DAPT組，表明聯(lián)合治療在短期內(nèi)對神經(jīng)功能的改善更為顯著。安全性方面，兩組患者均未觀察到新發(fā)血管事件、中重度出血事件或死亡，表明阿加曲班聯(lián)合DAPT并未帶來新的安全性問題。

?研究小結(jié)：

該研究證實了阿加曲班聯(lián)合DAPT在預防BAD患者END和改善90天功能結(jié)局方面的療效和安全性：阿加曲班聯(lián)合DAPT能夠顯著降低BAD患者END的發(fā)生率，并顯著提高90天的良好功能結(jié)局，且不增加出血風險，為BAD患者的臨床治療提供了新的策略。

JAMA：高劑量維生素D可降低多發(fā)性硬化疾病活動度[3]

多發(fā)性硬化癥（MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥性脫髓鞘疾病，常以急性發(fā)作的中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件（如視神經(jīng)炎、橫貫性脊髓炎等）起始，單次的疾病發(fā)作被稱為臨床孤立綜合征（CIS）。維生素D缺乏是MS的已知風險因素之一，且與疾病活動性相關。然而，當前關于維生素D補充治療MS的益處數(shù)據(jù)存在矛盾。

D-Lay MS試驗，是一項在法國36個MS中心進行的多中心、雙盲、平行、1:1隨機、安慰劑對照的3期臨床試驗，共納入316名CIS患者，最終分析包括303名患者（維生素D組156名，安慰劑組147名）。納入人群為年齡18至55歲、診斷性腦部MRI顯示空間播散性病變或至少2個與MS一致的MRI病變且腦脊液呈陽性的CIS患者，且癥狀發(fā)生時間少于90天，血清維生素D濃度低于100 nmol/L。

圖5：研究發(fā)表在 JAMA[3]

研究的主要終點為發(fā)生疾病活動，即首次出現(xiàn)復發(fā)或隨訪時發(fā)現(xiàn)新的MRI病變。次要終點指標包括復發(fā)、MRI活動以及病灶惡化或數(shù)量增加。

• 在24個月的隨訪期間，維生素D組有94名患者（60.3%）觀察到疾病活動，顯著優(yōu)于安慰劑組（74.1%，HR 0.66，95% CI，0.50~0.87；P=0.004）。

• 維生素D治療組發(fā)生疾病活動的中位時間為432天，安慰劑組為224天（log-rank檢驗P=0.003）。

• 在MRI活動性方面，維生素D組有89名患者（57.1%）觀察到MRI活動性，而安慰劑組有96名患者（65.3%）觀察到MRI活動性（HR 0.71；95% CI，0.53-0.95；P=0.02）。

• 維生素D組在新病變（HR，0.61；95% CI，0.44-0.84；P=0.003）和病變部位進展（HR，0.47；95% CI，0.30-0.75；P=0.001）方面的療效也顯著優(yōu)于安慰劑組。

• 在復發(fā)（HR，0.69；95% CI，0.42-1.16；P=0.16）、殘疾（EDSS評分）、疲勞（FSMC評分）、生活質(zhì)量（EQ-5D-5L和SF-36評分）以及抑郁和焦慮癥狀（HADS評分）等方面，兩組之間未觀察到顯著差異。

圖6：高劑量維生素D有助于降低MS疾病活動

?研究小結(jié)：

這項III期臨床研究結(jié)果表明，高劑量維生素D單藥治療可顯著降低早期MS（CIS）患者的疾病活動度，提示高劑量維生素D作為一種廉價且易于獲取的治療選擇，可能成為現(xiàn)有疾病修飾治療的有益補充，尤其對于那些無法獲得或負擔不起傳統(tǒng)治療的患者群體。

總結(jié)

2025年神經(jīng)醫(yī)學領域在新藥研發(fā)和治療方案創(chuàng)新方面取得了諸多進展，3項重磅III期研究尤為值得關注：Pridopidine雖在總體HD患者人群中未達主要終點，但在未使用抗多巴胺能藥物的患者亞組中展現(xiàn)出減緩功能衰退、改善認知及運動表現(xiàn)的潛力，為HD治療提供了新的方向；阿加曲班聯(lián)合雙抗治療顯著降低分支動脈粥樣硬化疾病患者早期神經(jīng)功能惡化風險，且不增加出血風險，為該類患者的臨床治療提供了新的有效策略；高劑量維生素D單藥治療可顯著降低早期MS患者的疾病活動度，有望成為現(xiàn)有治療的有益補充，尤其對一些無法獲得或負擔不起傳統(tǒng)治療的患者意義重大。這些研究為神經(jīng)醫(yī)學的發(fā)展注入了新的活力，也為神經(jīng)疾病患者帶來了新的希望。

參考文獻：

[1]Reilmann, Ralf et al. “Pridopidine in early-stage manifest Huntington's disease: a phase 3 trial.” Nature medicine vol. 31,11 (2025): 3780-3789. doi:10.1038/s41591-025-03920-3

[2]Xu, Jinghan et al. “Effect of Argatroban Plus Dual Antiplatelet in Branch Atherosclerosis Disease: A Randomized Clinical Trial.” Stroke vol. 56,7 (2025): 1662-1670. doi:10.1161/STROKEAHA.124.048872

[3]Thouvenot, Eric et al. “High-Dose Vitamin D in Clinically Isolated Syndrome Typical of Multiple Sclerosis: The D-Lay MS Randomized Clinical Trial.” JAMA vol. 333,16 (2025): 1413-1422. doi:10.1001/jama.2025.1604

本文首發(fā)：醫(yī)學界神經(jīng)病學頻道

責任編輯：老豆芽

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