胃里的小細菌會引發帕金森嗎？范安德爾研究所團隊揭示幽門螺桿菌通過炎癥驅動神經退行性變的獨立機制

帕金森病是一種常見的神經退行性疾病，與遺傳和環境因素的共同作用有關。流行病學研究已將幽門螺桿菌（Helicobacter pylori, H. pylori）感染與帕金森病風險聯系起來，但這種關聯背后的機制尚不清楚。

2025年12月22日，范安德爾研究所Michael X. Henderson在Journal of Neuroinflammation發表：Helicobacter pylori infection and α-synuclein pathology drive parallel neurodegenerative pathways in the substantia nigra，揭示了幽門螺桿菌感染與α-突觸核蛋白病理在黑質中驅動平行的神經退行性通路。

本研究發現，慢性幽門螺桿菌感染可引發持續的腸道和全身免疫反應，導致輕度腦部炎癥及多巴胺能神經元丟失，這一過程獨立于α-突觸核蛋白病理；根除感染可緩解上述神經退行性改變。在已存在α-突觸核蛋白“種子”的小鼠模型中，感染并未進一步加重病理或神經元損失。結果表明，幽門螺桿菌可通過非α-突觸核蛋白依賴的炎癥機制增加帕金森病風險，為病原體影響神經退行性疾病的機制提供了新見解。

圖一 幽門螺桿菌感染可導致持續性感染，但可通過三聯療法根除

為探究慢性幽門螺桿菌（H. pylori）感染對帕金森病相關表型的影響，作者在小鼠3月齡時分別給予致病性PMSS1菌株或對照處理并讓其自然老化至9月齡；另設一組在感染1個月后接受三聯療法根除感染。

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結果：

PMSS1可在胃部長期定植，而治療組細菌被有效清除。作者假設H. pylori可能誘導α-突觸核蛋白聚集從而增加帕金森病風險。然而，在持續感染9個月的小鼠全腦（包括早期受累的迷走神經背核DMX）中，未檢測到磷酸化α-突觸核蛋白（pS129）聚集體，而陽性對照（注射α-突觸核蛋白預形成纖維的小鼠）則明顯存在聚集。這表明H. pylori感染并不直接引發α-突觸核蛋白病理。進一步分析發現，感染小鼠胃部CD3? T細胞顯著浸潤，提示存在持續的局部免疫反應。結合既往證據，作者認為H. pylori可能通過慢性炎癥，而非α-突觸核蛋白聚集介導神經退行性變，從而增加帕金森病風險。

圖二 幽門螺桿菌感染引發局部炎癥并導致全身性干擾素-γ水平升高

帕金森病患者腦脊液和血漿中多種促炎細胞因子（如TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6）水平升高，而這些因子在幽門螺桿菌感染者體內也常升高。為探究感染是否誘發類似帕金森病的炎癥反應，作者通過多重檢測分析了胃組織、血漿和脊髓中包括IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12p70和KC/GRO等因子的水平。

結果：

幽門螺桿菌感染小鼠胃部多種細胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-2、KC/GRO）顯著升高，三聯療法可逆轉該效應；血漿中僅IFN-γ和KC/GRO升高（部分批次存在差異），其余因子多接近或低于檢測限；脊髓中無論蛋白還是mRNA水平（包括IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-17a、TNF-α）均無顯著變化。綜上，幽門螺桿菌感染引發胃部長期T細胞浸潤和局部促炎反應，其中IFN-γ可進入循環系統，其血漿升高程度與帕金森病患者相似，提示感染可能通過外周炎癥間接影響神經退行風險。

圖三 幽門螺桿菌感染可導致黑質中星形膠質細胞活化和輕度神經退行性變

先前研究表明，IFN-γ在MPTP或魚藤酮模型中可促進多巴胺能神經元死亡且該過程依賴小膠質細胞。鑒于幽門螺桿菌感染小鼠血漿IFN-γ升高，作者進一步檢測其黑質是否存在膠質激活和神經元丟失。

結果：

免疫染色顯示，感染9個月后，小鼠黑質星形膠質細胞標志物GFAP陽性區域顯著增加，但小膠質細胞（Iba1?）數量或形態無變化；值得注意的是，即使根除感染后，GFAP升高仍持續存在。TH染色顯示，持續感染小鼠黑質多巴胺能神經元輕度減少，而接受三聯療法清除細菌的小鼠則未見神經元丟失。為排除TH表達下調而非真正神經元死亡的可能，作者進一步用神經元標志物HuC/HuD染色，結果一致：僅持續感染組出現神經元數量下降，治療組無此現象。由于該模型不伴α-突觸核蛋白病理，提示神經元丟失為非α-突觸核蛋白依賴性。考慮到IFN-γ可激活細胞毒性T細胞且帕金森病患者黑質常有T細胞浸潤，作者檢測了CD3? T細胞。結果顯示T細胞整體稀疏，在9個月感染組與對照組間無顯著差異；但在治療隊列中，感染小鼠T細胞浸潤明顯高于對照且三聯療法可逆轉該效應。

圖四 幽門螺桿菌感染不促進α-突觸核蛋白在PFF模型中的傳播

為評估幽門螺桿菌感染是否加劇α-突觸核蛋白病的傳播，作者在1132個腦區對pS129 α-突觸核蛋白病理進行了全腦定量分析。

結果：

無論是否感染幽門螺桿菌，注射PFFs的小鼠均在3個月時出現典型病理分布（如皮層、杏仁核、黑質等與紋狀體相連區域），6個月時病理范圍進一步擴展，但感染組與對照組之間無顯著差異。表明幽門螺桿菌感染并不加速α-突觸核蛋白病的進展。作者的研究結果進一步強調了腸-腦軸在帕金森病發病機制中的重要性，其中腸道微生物群和全身性炎癥可能共同營造出有利于神經退行性變發生的環境。

該研究揭示幽門螺桿菌感染與α-突觸核蛋白病理通過獨立且平行的機制導致黑質多巴胺能神經元退行，前者依賴慢性外周炎癥（如IFN-γ升高和星形膠質激活），后者依賴蛋白聚集。這一發現拓展了對帕金森病多因素致病機制的理解，提示針對感染或炎癥的干預可能在不涉及α-突觸核蛋白病理的患者亞群中具有治療潛力。

文章來源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03596-z

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