Nature：為什么大腦受傷后恢復速度因人而異？Burda團隊揭示星形膠質細胞調控白質修復機制

中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，白質退變引發(fā)慢性炎癥和修復障礙。傳統(tǒng)研究聚焦損傷核心區(qū)，但越來越多證據(jù)表明，遠離病灶的星形膠質細胞在功能恢復中起關鍵作用。

2025年12月17日，西達賽奈醫(yī)學中心Joshua E. Burda在Nature發(fā)表：Lesion-remote astrocytes govern microglia-mediated white matter repair，揭示了損傷遠端星形膠質細胞調控小膠質細胞介導的白質修復。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，未受損區(qū)域具有顯著修復潛力。本研究發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷后遠離病灶的星形膠質細胞（LRAs）會形成多種解剖位置特異、分子特征不同的反應性狀態(tài)。其中，白質中一類獨特的LRA通過分泌基質蛋白CCN1，調控小膠質細胞清除髓鞘碎片：CCN1結合小膠質細胞受體SDC4，促進脂滴積累和脂質緩沖，從而支持有效碎片清除與組織修復。若星形膠質細胞缺失CCN1，小膠質細胞則出現(xiàn)異常活化、脂代謝紊亂及碎片清除障礙，最終導致神經(jīng)功能恢復受損。這類CCN1?星形膠質細胞可由髓鞘損傷誘導并在多種小鼠和人類脫髓鞘疾病中出現(xiàn)，提示其在白質修復中具有進化保守的關鍵作用。該研究揭示：局部微環(huán)境驅動星形膠質細胞形成區(qū)域特異性反應狀態(tài)，進而協(xié)調多細胞修復網(wǎng)絡，決定神經(jīng)修復結局。

圖一 脊髓損傷中遠端星形膠質細胞的時空分子解碼

在脊髓損傷后，遠離病灶的星形膠質細胞（LRAs）廣泛分布于結構完整的區(qū)域，與存活的神經(jīng)元、膠質細胞和神經(jīng)環(huán)路交織在一起，并表現(xiàn)出不同程度的肥大。然而，這類細胞的反應性是否會隨時間演變、以及它們與損傷核心附近的“邊界星形膠質細胞”（BFAs）有何不同，此前尚不清楚。為解答這些問題，作者在一種不完全性脊髓損傷（iSCI）小鼠模型中，系統(tǒng)分析了損傷后不同時間點（3天、7天、28天）損傷上下方保留區(qū)域中LRAs的基因表達動態(tài)。這些時間點對應著突觸重組、運動功能恢復的關鍵階段。

腦聲常談建立了多個《動物模型構建與行為評估》交流群，群內(nèi)分享各種經(jīng)典和前沿的行為范式，共同交流解決動物實驗中遇到的棘手問題，避坑少走彎路！有需要的老師可以掃碼添加微信進入討論群！

結果：

通過RiboTag技術富集星形膠質細胞特異性mRNA并結合全組織RNA測序，研究發(fā)現(xiàn)，LRAs經(jīng)歷了顯著且持續(xù)的轉錄重編程，大量差異表達基因具有星形膠質細胞特異性；其基因表達譜與BFAs明顯不同，約46%的LRA差異基因在BFAs中未變化或呈相反趨勢；與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如非創(chuàng)傷性損傷）中的反應性星形膠質細胞相比，LRAs也展現(xiàn)出獨特的分子特征；此外，敲除星形膠質細胞中的關鍵調控因子Stat3可大幅削弱LRA的反應性，提示其依賴STAT3信號通路。進一步通過單核RNA測序和空間轉錄組技術發(fā)現(xiàn)：脊髓中存在12種分子狀態(tài)不同的星形膠質細胞亞型；這些亞型在灰質和白質中具有精確的空間定位，沿背腹軸分布各異；損傷后，不同區(qū)域的LRAs呈現(xiàn)出解剖位置特異的反應性狀態(tài)，表明微環(huán)境塑造了其功能多樣性。LRAs并非均一反應，而是在時間和空間上高度異質，形成多種區(qū)域特異的反應狀態(tài)。這些狀態(tài)可能通過調控局部炎癥、突觸重塑和修復過程，對神經(jīng)功能恢復產(chǎn)生差異化影響。

圖二 星形膠質細胞CCN1調控小膠質細胞介導的白質炎癥時空動態(tài)

通過空間轉錄組分析發(fā)現(xiàn)：脊髓損傷后在退變白質中形成一個特異性的細胞微環(huán)境：由反應性遠端星形膠質細胞（WM3/4 LRAs）與兩類小膠質細胞亞型（Mg2/5）共同構成。這些Mg2/5細胞具有吞噬活躍、脂代謝增強和穩(wěn)態(tài)基因下調的特征，被定義為“白質變性相關小膠質細胞”（WDM），能聚集形成結節(jié)并清除髓鞘碎片。關鍵的是，WDM與表達Ccn1的LRAs緊密相鄰，在健康脊髓中，Ccn1幾乎不在星形膠質細胞中表達，但在損傷后第3天起，退變白質中的LRAs迅速且持續(xù)高表達Ccn1并分泌CCN1蛋白，其核內(nèi)YAP1水平同步升高。空間分布顯示，Ccn1?星形膠質細胞精準定位于沃勒變性區(qū)域，與WDM共定位。這表明，一類特定的白質LRAs通過CCN1在時空上精準調控小膠質細胞介導的炎癥與修復過程。

圖三 星形膠質細胞CCN1促進白質修復

研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質細胞來源的CCN1對小膠質細胞清除富含脂質的髓鞘和軸突碎片至關重要。

結果：

在Ccn1條件性敲除（Ccn1-cKO）小鼠中，盡管吞噬性小膠質細胞比例增加，但其內(nèi)部積累的髓鞘和軸突碎片體積分別高出約40%和23%且整體碎片清除效率顯著下降，表明這些小膠質細胞無法有效完成清理任務，而這一過程對白質修復至關重要。行為學評估進一步揭示：雖然Ccn1缺失不影響運動功能的自發(fā)恢復，但在感覺功能方面表現(xiàn)出明顯缺陷。野生型小鼠在不完全脊髓損傷（iSCI）后能完全恢復對冷刺激的感知，而Ccn1-cKO小鼠則持續(xù)喪失冷覺；在機械敏感性測試中，Ccn1-cKO小鼠反而更早恢復至基線水平，提示感覺通路修復出現(xiàn)異常分化。這些結果表明，星形膠質細胞分泌的CCN1通過調控小膠質細胞的碎片清除能力，特異性影響脊髓損傷后的神經(jīng)感覺功能恢復。

圖四 髓鞘變性誘導星形膠質細胞表達Ccn1

研究發(fā)現(xiàn)，髓鞘變性是誘導星形膠質細胞表達Ccn1的關鍵外源信號。利用Ccn1作為LRA特異性反應狀態(tài)的分子標志物，作者通過向脊髓內(nèi)注射中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘，成功誘導了星形膠質細胞強烈表達Ccn1。為區(qū)分是髓鞘還是軸突退變觸發(fā)該反應，采用選擇性損傷策略：通過足底注射CTB-皂苷素（靶向有髓神經(jīng)纖維）或IB4-皂苷素（靶向無髓纖維），發(fā)現(xiàn)僅有有髓纖維退變能顯著誘導Ccn1表達，且這一反應早于小膠質細胞結節(jié)的形成。進一步在多種脫髓鞘疾病模型中驗證發(fā)現(xiàn)，在溶血卵磷脂誘導的小鼠局灶性脫髓鞘損傷中，Ccn1?星形膠質細胞從第3天起出現(xiàn)在病灶區(qū)并持續(xù)至25天以上，且與WDM樣小膠質細胞緊密共定位；在實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠中，Ccn1?星形膠質細胞隨疾病進展逐漸增多，集中于炎癥性白質病灶周圍；在人類多發(fā)性硬化（MS）和脊髓損傷（SCI）的尸檢組織中，CCN1?星形膠質細胞同樣富集于白質病變區(qū)及沃勒變性區(qū)域，而在灰質或健康對照脊髓中罕見。綜上，星形膠質細胞Ccn1表達是一種進化保守的白質損傷應答機制，特異性由髓鞘退變觸發(fā)并在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中調控碎片清除型小膠質細胞的功能，凸顯其在白質修復中的核心地位。

本研究揭示LRAs在中樞損傷后形成時空特異的反應性狀態(tài)，主導白質修復與炎癥調控，為靶向星形膠質細胞治療神經(jīng)損傷和脫髓鞘疾病提供新思路。

文章來源

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09887-y

腦聲小店基于深度科研洞察，專注為動物實驗提供"簡器械·精實驗"解決方案。我們突破高精設備局限，開發(fā)手工定制化儀器及配件，通過科研巧思將基礎工具轉化為創(chuàng)新實驗方案。產(chǎn)品涵蓋行為學裝置、操作輔助工具等，使實驗室在保持操作簡效的同時，實現(xiàn)精細化數(shù)據(jù)采集，助力科研人員以創(chuàng)造性思維發(fā)掘簡易儀器的潛在科研價值。