很多結直腸癌患者不知道：放化療和手術前多做1件事，或有機會更好地消除癌細胞、降低復發風險

根據《2024年癌癥統計報告》，結直腸癌的新發病例數量在男性和女性中的排名均為第三，是極為常見的癌癥類型。2024年，美國估計將有超過15萬的結直腸癌新發病例。

今天，健康榨知機將帶大家深入了解一條關于結直腸癌治療的知識：局部進展期結直腸癌患者，在新輔助治療（包含新輔助放療和化療）以及手術前，不妨多做1件事——進行腫瘤的錯配修復（MMR）和微衛星不穩定性（MSI）檢測，不管確認是錯配修復缺陷/微衛星高度不穩定（dMMR/MSI-H）的患者、還是錯配修復正常/微微星穩定（pMMR/MSS）的患者，都可與醫生溝通，看是否有機會采取新輔助免疫治療，或許可以得到更好的治療效果，包括腫瘤緩解率大幅提高、減少復發等，從而改善生存結局。

注：MSI是指DNA錯配修復功能出現異常時，微衛星（細胞基因組中以少數幾個核苷酸為單位串聯重復的DNA序列）出現復制錯誤又得不到糾正，導致錯誤不斷累積、序列長度或堿基組成發生改變的現象，也是預測實體瘤免疫治療療效的重要生物標志物之一。MSI根據程度可以分為微衛星高度不穩定（MSI-H）、微衛星低度不穩定（MSI-L）和微衛星穩定（MSS）。dMMR/MSI-H型腫瘤由于體細胞突變的數量大大增加，表達大量的新抗原，使它們比突變少的腫瘤對免疫療法更加敏感。

新輔助治療是針對可手術切除腫瘤患者的術前治療，其可能優勢包括使腫瘤縮小、清除微轉移灶、降低手術難度、減少術后復發和改善患者預后。越來越多的研究認為，新輔助治療的應用可獲得相比直接手術聯合輔助治療更好的腫瘤學結局。結腸癌和可切除的轉移性結直腸癌的新輔助治療多以藥物為主，包括化療藥物和靶向藥物等；直腸癌的新輔助治療目前以放療為基礎，聯合化療藥物。

目前，新輔助放療和化療+手術切除，是局部進展期直腸癌（LARC）的標準治療方法，能讓10%-30%的患者獲得病理完全緩解。這種模式能夠更大限度地降低局部復發風險，但遠期生存率獲益不太理想，而且部分直腸癌類型使用常規療法的效果不如其他患者。

圖片來源：123RF

注：新輔助治療后的效果可以通過多種方式進行評估，其中有兩個重要評估指標：

• 病理完全緩解（pCR）：是一個重要的新輔助治療反應的指標，是指在手術切除的組織樣本中，通過病理學檢查沒發現任何殘留的癌細胞，也就是說“患者體內的癌細胞幾乎消失”。

• 臨床完全緩解（cCR）：是指在臨床檢查、影像學檢查和實驗室檢查中，患者體內的腫瘤跡象完全消失，沒有可檢測到的腫瘤殘留。

比如 dMMR/MSI-H 腫瘤 ，占結直腸癌的15%~20%，具有免疫原性高、腫瘤微環境淋巴細胞浸潤性強、預后好和對常規放化療抵抗等特點（經過新輔助放化療和手術治療后，病理完全緩解率明顯低于MSI陰性患者）。好在，近年研究顯示， 免疫檢查點抑制劑
（目前 應用較廣泛的是PD-L1[程序性死亡蛋白配體-1]和PD-1[程序性細死亡蛋白-1]抑制劑）
對此類人群療效較好，有根治潛力。

注：PD-1蛋白是免疫細胞（T淋巴細胞）表面上的一種免疫檢查點，本身起保護作用，用于防止免疫細胞過度激活，傷及自身正常細胞。PD-L1是PD-1的配體，在正常情況下其功能是與T淋巴細胞表面的PD-1結合，像“剎車”一樣，阻止T細胞激活。但狡猾的癌細胞也會借助上述原理，踩下T淋巴細胞的“剎車”、從而讓癌細胞逍遙法外。因此，人類開發出了兩類免疫治療新藥——PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑，不同于手術、放化療和靶向治療，它們能通過恢復患者自身的免疫系統來抗癌。

此前研究發現，與dMMR或MSI-H結直腸癌相比，pMMR或MSS腫瘤對免疫治療反應欠佳。dMMR/MSI-H在結腸癌中占比高一些，而在直腸癌中，僅有5%左右為dMMR/MSI-H，絕大多數為“免疫沙漠型”或pMMR/MSS。如何讓他們也從免疫治療中獲益呢？

圖片來源：123RF

對此，科學家們展開了諸多探索，免疫治療聯合放化療的策略成了探索的熱點。從現有不多的研究數據看，和單純放療相比，似乎pMMR直腸癌患者進行免疫治療聯合放療后，病理完全緩解率有較大幅度的提高（可達46.2%）。

比如代號為“VOLTAGE-A”的2期臨床試驗，就評估了新輔助放化療后+手術治療前后序貫PD-1抑制劑免疫治療，對首發局部進展期直腸癌患者的有效性。

不同的局部進展期直腸癌患者進行新輔助免疫治療，效果如何？

上述這項研究納入了37名MSS患者（為隊列A1）和5名MSI-H患者（為隊列A2），他們都是局部進展期直腸癌患者（局部3-4期、任意N[腫瘤可能已經擴散或未擴散到附近的淋巴結]、M0[影像學檢查無遠處轉移]、腫瘤距肛緣12 cm以下）。

所有參與者都接受了新輔助放化療（放療50.4 Gy，同期卡培他濱1650 mg/m2）；放化療結束后，其中經影像學評估無遠處轉移的患者，14天之內開始納武利尤單抗治療（240 mg，每兩周一次）；3個療程后如果確認無疾病進展，則繼續用藥2個療程。末次治療結束后14天以內進行根治性切除手術和術后輔助化療。

短期結果于2020年發表在《臨床腫瘤學雜志》（Journal of Clinical Oncology）上：

• 隊列A1：截至中位隨訪時間22.5個月時，37名MSS患者中，11人達到了病理完全緩解（30％），加上其他3人在內的14例患者（38％）都取得了重大病理緩解（TRG0-1）；另有1例患者達到臨床完全緩解后采取等待觀察策略，沒有做手術；2名患者出現局部復發，2名發生遠處轉移。

• 隊列A2：截至中位隨訪時間6.6個月時，5名MSI-H患者中，3人達到了病理完全緩解（60%）；沒有人復發。

后來，這項試驗的長期結果于2023年發表在《臨床腫瘤學雜志》（Journal of Clinical Oncology）上：在中位隨訪44.8個月（范圍為25.7-58.9個月）時，MSS患者的3年無復發生存率和3年總生存率分別為79.5%和97.4%，MSI-H患者的這兩個指標均為100%。

總的來看，試驗中MSI-H患者的反應尤其出色，治療組60%的人完全緩解、100%的人活過3年而且無復發，達到了讓人較為滿意的結局。

圖片來源：123RF

2024年8月，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊在《癌細胞》（Cancer Cell）發表的重磅研究還發現，新輔助放化療聯合PD-1抗體信迪利單抗（sintiliumab）治療pMMR/MSS局部進展期直腸癌患者，可增加完全緩解率，且安全可控。試驗中，新輔助放化療后達到臨床完全緩解的患者只需再進行4個周期的化療，此后密切隨訪觀察（等待觀察策略），如果持續完全緩解，后續可能就不用再做根治性手術和放化療了；如果沒達到的，再按計劃手術+術后輔助化療。

結果發現：在134名患者（實驗組和對照組各有67例）中，實驗組的52名和對照組的51名患者接受了手術。其中實驗組手術患者和對照組手術患者分別有21例和16例達到病理完全緩解（完全緩解率44.8% vs 26.9%）。

在未接受手術治療的患者中，實驗組未手術患者（15名）和對照組未手術患者（16名）在接受新輔助治療后，分別有11名和2名患者實現了完全臨床緩解。盡管實驗組有2名選擇“等待觀察策略”的未手術患者后來還是進行了手術，但實驗組未手術患者的完全緩解率依然顯著高于對照組未手術患者（60% vs 12.5%）。

此外，實驗組和對照組分別有9名（實現完全臨床緩解）和2名選擇“等待觀察策略”的未手術患者持續約14個月沒有復發和轉移，部分患者最長近3年（約40個月）。

這意味著，pMMR/MSS局部進展期直腸癌患者僅使用新輔助放化療聯合信迪利單抗治療后，如果達到腫瘤完全緩解，即使不做手術，也有一定機會持續1-3年不出現復發和轉移。

需要提醒的是，免疫治療用于結直腸癌的新輔助治療數據仍然較少，而且目前還存在較多爭議,并非所有患者都能從免疫治療中獲益。

本文提到的治療方法還在臨床試驗階段、仍存在一些局限性，比如入組的患者是經過嚴格篩選的，而且人數較少，并不意味著這類療法可以推廣到所有這類結直腸癌患者。請各位患者理性看待科學試驗結果，實際的治療仍應以目前廣泛使用、經過多年實踐的標準治療方案為準，聽從醫生的指導。

圖片來源：123RF

根據《中國臨床腫瘤學會（CSCO）結直腸癌診療指南2024》，目前不可切除的結腸癌和腫瘤下極距肛緣10 cm以上的高位直腸癌，新輔助治療原則包括：

• 對于初始不可切除的結腸癌，依據患者具體情況使用氟尿嘧啶類藥物單藥化療或者聯合奧沙利鉑或者伊立替康化療，甚至也可能三藥聯合化療。

• 多項晚期結直腸癌臨床研究顯示，化療聯合貝伐珠單抗或者西妥昔單抗可以改善患者的預后，但不推薦兩種靶向藥物聯合使用。對可能轉化的患者，要選擇高反應率的化療方案或化療聯合靶向治療方案。

• 局部放療對部分4b期患者，如伴有局部侵犯的乙狀結腸癌，可提高治療的緩解率，增加轉化性切除的概率。

• 基于KEYNOTE-177研究結果，dMMR/MSI-H的患者，在轉化治療或姑息性治療中可考慮使用PD-1抑制劑免疫治療。

而對于腫瘤下極距肛緣10 cm以下的中低位直腸癌，新輔助治療原則包括：

• 術前放化療的治療策略仍是中低位局部晚期直腸癌（2、3期）的標準治療策略。

• 術前放療前后加強全身化療強度是總趨勢，多項研究表明該療法可帶來更多生存獲益或提高病理完全緩解率，但具體何種方式最佳尚不清楚。不建議臨床試驗以外在直腸癌放療的同時應用貝伐珠單抗或西妥昔單抗等靶向藥物。而對于保肛存在技術難度但保肛意愿強烈的患者，可考慮手術前給予更高強度的治療方案，以追求較高的病理完全緩解率。

• 對于pMMR/MSS的患者，此前已有多個2期研究提示：新輔助放化療聯合免疫治療可以獲得更高的病理完全緩解率。一項評估新輔助短程放療序貫免疫和化療治療局部進展期直腸癌的3期試驗（UNION）證實，患者可獲得顯著的病理學完全緩解，其遠期療效仍在隨訪中。

參考資料

[1] Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. Retrieved Nov 29, 2024, from https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.3322/caac.21834

[2] 武愛文, 李英杰. 結直腸癌新輔助免疫治療的應用現狀以及爭議和挑戰 [J] . 中華胃腸外科雜志, 2022, 25(3) : 185-192. DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20211219-00510.

[3] 史文松, 等.腫瘤病理完全緩解的手術指征及治療決策探討 [J] . 醫學與哲學, 2024, 45(21): 69-72.

[4] Satoshi Yuki et al., (2020). Short-term results of VOLTAGE-A: Nivolumab monotherapy and subsequent radical surgery following preoperative chemoradiotherapy in patients with microsatellite stable and microsatellite instability-high locally advanced rectal cancer. JCO. DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4100

[5] Yuichiro Tsukada et al., (2023）. Survival outcomes and functional results of VOLTAGE-A: Preoperative chemoradiotherapy (CRT) and consolidation nivolumab (nivo) in patients (pts) with both microsatellite stable (MSS) and microsatellite instability–high (MSI-H) locally advanced rectal cancer (LARC). JCO. DOI:10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.108

[6] Xiao WW, Chen G, Gao YH, et al. Effect of neoadjuvant chemoradiotherapy with or without PD-1 antibody sintilimab in pMMR locally advanced rectal cancer: A randomized clinical trial. Cancer Cell. 2024 Jul 24:S1535-6108(24)00269-1. doi: 10.1016/j.ccell.2024.07.004. Epub ahead of print. PMID: 39094560.

[7] 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會. 中國臨床腫瘤學會（CSCO）結直腸癌診療指南2024. 北京：人民衛生出版社，2024,3.

免責聲明： 本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

版權說明：歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平臺。轉載授權請在「健康榨知機」微信公眾號回復“轉載”，獲取轉載須知。

健康榨知機

▇ 關注我們，掌握新鮮有料的健康資訊