麻省理工學院與哈佛大學新研究：脂肪吃太多，埋下肝癌的“定時炸彈”！脂肪如何改變肝細胞狀態？

高脂飲食不僅讓人發胖，還悄然改變了肝細胞的狀態，讓肝癌更容易找上門來。

近日，麻省理工學院與哈佛大學的研究團隊在《細胞》期刊發表了一項突破性研究。他們發現：長期高脂飲食會迫使成熟的肝細胞逆向轉化為類似干細胞的不成熟狀態。這種適應性變化雖然幫助細胞在惡劣代謝環境中存活，但也提高了細胞對致癌突變的敏感性。這為理解脂肪性肝病如何一步步演變為肝癌提供了全新的視角。

研究團隊通過高脂飲食喂養小鼠，并利用單細胞RNA測序技術動態追蹤了肝臟從炎癥、纖維化到最終癌變的全過程。他們觀察到，在疾病早期階段，肝細胞便啟動了一系列生存優先的基因程序，包括增強抗凋亡和促增殖的基因表達，同時開始抑制那些負責代謝和分泌功能的關鍵基因。研究人員將這一過程概括為一種“生存權衡”：細胞以犧牲組織的專有功能為代價，換取個體在惡劣環境中的短期存活。

進一步的分析揭示，這種“返祖”現象讓細胞陷入了高危境地。處于不成熟狀態的肝細胞已經提前激活了部分在癌細胞中常見的基因通路，并且擺脫了成熟細胞對增殖能力的約束。研究作者指出，這類細胞如同獲得了癌變的“先發優勢”，一旦疊加癌癥驅動突變，腫瘤進程將急劇加速。

在機制層面，研究團隊鑒定出多個調控這一逆向轉化過程的核心轉錄因子，為干預該病理過程提供了潛在靶點。其中部分靶點已開始向轉化應用邁進。例如，靶向甲狀腺激素受體的藥物已獲批用于治療MASH，而以HMGCS2酶為靶點的激活劑也正在脂肪性肝病相關的臨床試驗中接受評估。

圖片來源：123RF

為驗證這一機制在人類疾病中的普遍性，研究人員進一步分析了不同階段肝病患者的組織樣本。結果發現，人類肝組織呈現出與小鼠模型高度一致的變化趨勢。這一基因表達特征還具有預后意義——在肝癌患者中，促生存基因高表達且肝功能基因低表達者，往往預后更差、生存期更短。

接下來，研究團隊計劃點探索這種有害細胞狀態是否具有可逆性，包括通過飲食干預或使用GLP-1受體激動劑等減重藥物，促使肝細胞重新回歸成熟功能狀態。同時，他們也計劃進一步驗證研究中所發現的轉錄因子作為藥物靶點的可行性，力求在癌變發生之前阻斷這一危險進程。

參考資料：

[1] Tzouanas, Constantine N et al. “Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis.” Cell, S0092-8674(25)01366-2. 22 Dec. 2025, doi:10.1016/j.cell.2025.11.031

[2] MIT study: High-fat diets make liver cells more likely to become cancerous. Retrieved December 24, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1110658

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