Nat Commun：為什么飯后總犯困？山東大學(xué)張迪/李新鋼揭示腸-迷走神經(jīng)通路驅(qū)動(dòng)餐后睡眠機(jī)制

吃完飯就犯困，很多人都有這種體驗(yàn)，這其實(shí)是一種餐后嗜睡的正常生理現(xiàn)象。

2025年12月17日，山東大學(xué)張迪教授、李新鋼教授在Nature Communications發(fā)表：The gut vagal sensory pathway drivespostprandial sleep via activation of PVHprojecting GABAergic neurons in the NTS，揭示了腸-迷走通路激活NTS→PVH的GABA能神經(jīng)元，驅(qū)動(dòng)餐后睡眠。

本研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)食后產(chǎn)生的飽腹感可通過迷走神經(jīng)向大腦傳遞信號(hào)，從而促進(jìn)睡眠。具體來說，支配胃和十二指腸的迷走感覺神經(jīng)元被激活后，會(huì)將信號(hào)傳至腦干孤束核（NTS）中的GABA能神經(jīng)元，再由此投射到下丘腦室旁核（PVH），最終抑制覺醒、增加非快速眼動(dòng)（NREM）睡眠。抑制該通路則會(huì)阻斷餐后嗜睡效應(yīng)。這項(xiàng)工作首次揭示了連接胃腸狀態(tài)與睡眠調(diào)控的直接神經(jīng)環(huán)路，并為治療睡眠障礙帶來新思路。

圖一 隔夜禁食后進(jìn)食可減少覺醒時(shí)間并延長NREM睡眠

為探究能量狀態(tài)對(duì)睡眠-覺醒的影響，作者記錄了禁食16小時(shí)小鼠（Fasted）及禁食后復(fù)食2小時(shí)小鼠（Refed）的腦電圖（EEG）和肌電圖（EMG）。

結(jié)果：

復(fù)食顯著增加了NREM和REM睡眠的比例與總時(shí)長，同時(shí)減少覺醒時(shí)間；其中NREM睡眠的延長源于單次睡眠片段持續(xù)時(shí)間增加，而非片段數(shù)量增多且各睡眠狀態(tài)間的轉(zhuǎn)換頻率未變，表明進(jìn)食可快速誘導(dǎo)類似餐后嗜睡的穩(wěn)定睡眠狀態(tài)。鑒于迷走神經(jīng)廣泛支配胃腸道并傳遞飽腹信號(hào)至NTS，研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：復(fù)食顯著激活NTS神經(jīng)元（表現(xiàn)為Fos表達(dá)升高），而選擇性損毀上消化道迷走傳入神經(jīng)元?jiǎng)t幾乎完全阻斷這一激活效應(yīng)。這些結(jié)果共同表明，進(jìn)食誘導(dǎo)的NTS激活主要依賴于來自上消化道的迷走感覺輸入，該通路是驅(qū)動(dòng)餐后睡眠的關(guān)鍵神經(jīng)基礎(chǔ)。

圖二 化學(xué)遺傳學(xué)激活支配胃和十二指腸的迷走感覺神經(jīng)元可促進(jìn)睡眠

為明確胃腸道迷走神經(jīng)在睡眠調(diào)控中的作用，作者采用化學(xué)遺傳學(xué)和神經(jīng)元消融技術(shù)，特異性操控支配胃/十二指腸（Vagalstom/duo）或小腸（VagalsInt）的迷走感覺神經(jīng)元。

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結(jié)果：

激活Vagalstom/duo神經(jīng)元可顯著增加NREM睡眠的比例與時(shí)長、減少覺醒并延長單次NREM睡眠片段，而抑制這些神經(jīng)元僅輕微影響睡眠片段結(jié)構(gòu)，不影響整體睡眠量；更重要的是，完全損毀Vagalstom/duo神經(jīng)元后，基礎(chǔ)睡眠-覺醒節(jié)律未發(fā)生明顯改變，表明該通路對(duì)維持正常睡眠并非必需，但其激活足以促進(jìn)睡眠。相比之下，無論激活或抑制支配小腸的迷走神經(jīng)元，均未引起任何顯著的睡眠變化。這些結(jié)果表明，只有來自胃和十二指腸的迷走感覺輸入能有效驅(qū)動(dòng)餐后嗜睡，而小腸信號(hào)不參與此過程，凸顯了上消化道在睡眠-攝食整合中的關(guān)鍵地位。

圖三 胃/十二指腸迷走感覺神經(jīng)元功能調(diào)控NTS GABA能神經(jīng)元

為闡明進(jìn)食如何通過神經(jīng)環(huán)路調(diào)控睡眠，作者聚焦于NTS中對(duì)能量狀態(tài)敏感的神經(jīng)元。

結(jié)果：

單細(xì)胞核RNA測(cè)序和Fos標(biāo)記實(shí)驗(yàn)顯示，復(fù)食不僅顯著激活NTS中的谷氨酸能神經(jīng)元，也強(qiáng)烈激活GABA能神經(jīng)元，表明兩者均響應(yīng)飽腹信號(hào)。為進(jìn)一步評(píng)估這些激活是否源于上消化道迷走傳入，研究者將表達(dá)EGFP的順行跨突觸HSV病毒注射至小鼠胃和十二指腸壁，結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)：在接收迷走輸入的1,008個(gè)NTS神經(jīng)元中，超過一半（55.16%）為GABA能神經(jīng)元，其中以Gad2?亞型為主。通過Gad2-Cre-Ai14小鼠驗(yàn)證，約23%的HSV標(biāo)記神經(jīng)元共標(biāo)tdTomato，證實(shí)胃/十二指腸支配的迷走感覺神經(jīng)元直接投射并功能連接到NTS的Gad2? GABA能神經(jīng)元。這一結(jié)果揭示了迷走-NTS GABA能通路是傳遞餐后飽腹信號(hào)、進(jìn)而調(diào)控睡眠的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

圖四 激活NTSGABA能神經(jīng)元可縮短覺醒持續(xù)時(shí)間

作者發(fā)現(xiàn)，支配胃/十二指腸的迷走感覺神經(jīng)元可激活NTSGABA能神經(jīng)元，進(jìn)而促進(jìn)睡眠。為驗(yàn)證其功能，他們?cè)贕ad2-Cre小鼠的NTS中表達(dá)光敏通道ChR2進(jìn)行光遺傳激活。

結(jié)果：

無論是短時(shí)（5分鐘）還是持續(xù)1小時(shí)的刺激，均顯著減少覺醒時(shí)間、增加NREM睡眠并縮短覺醒片段持續(xù)時(shí)間，而對(duì)照組（僅表達(dá)EYFP）無明顯變化。化學(xué)遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)：在NTS中表達(dá)hM3Dq并注射CNO后，小鼠在3小時(shí)內(nèi)覺醒比例和總時(shí)長顯著下降，NREM睡眠延長且效果在給藥后30分鐘內(nèi)即顯現(xiàn)。然而，盡管總睡眠增加，覺醒和NREM的片段數(shù)量增多、狀態(tài)轉(zhuǎn)換更頻繁，提示NTSGABA激活雖促眠，但可能導(dǎo)致睡眠片段化。激活NTS中的谷氨酸能神經(jīng)元（Vglut2?）卻引發(fā)清醒小鼠出現(xiàn)類似癲癇的抽搐行為，表明其不參與正常睡眠調(diào)控，甚至可能干擾神經(jīng)穩(wěn)定性。綜上，NTS GABA能神經(jīng)元是迷走介導(dǎo)餐后睡眠的關(guān)鍵下游節(jié)點(diǎn)：其激活可有效抑制覺醒、促進(jìn)NREM睡眠。

總之，本研究揭示了支配上消化道的迷走感覺輸入在調(diào)控睡眠-覺醒狀態(tài)中的關(guān)鍵作用，并解析了一條從胃部經(jīng)腦干至下丘腦的上行神經(jīng)通路。這些發(fā)現(xiàn)闡明了餐后嗜睡的直接神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，為開發(fā)治療睡眠障礙的新型干預(yù)策略提供了獨(dú)特視角。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-66112-0

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