STTT：周芳芳/張龍/虞偉星等系統(tǒng)總結(jié)克服T細胞耗竭突破與挑戰(zhàn)

編譯丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

T 細胞耗竭（T cell exhaustion）是慢性感染和腫瘤微環(huán)境中普遍存在的現(xiàn)象，嚴重削弱了抗腫瘤和抗病毒免疫的有效性。

近年來，在理解 T 細胞耗竭的潛在機制方面取得了重大進展，包括導(dǎo)致這種功能障礙狀態(tài)的外部因素和細胞內(nèi)在變化。諸如持續(xù)的抗原暴露、免疫檢查點信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細胞因子環(huán)境等關(guān)鍵外部因素，以及代謝過程改變、表觀遺傳修飾和轉(zhuǎn)錄重編程等內(nèi)在變化，均會導(dǎo)致 T 細胞功能障礙。

靶向 T 細胞耗竭的新興療法旨在恢復(fù)免疫功能，并增強抗腫瘤和抗病毒免疫力。這些治療策略包括免疫檢查點抑制、細胞因子療法、代謝重編程以及細胞療法。盡管取得了這些進展，但逆轉(zhuǎn) T 細胞耗竭仍面臨諸多挑戰(zhàn)（例如患者的個體差異、耐藥性以及潛在的副作用）。此外，準確評估 T 細胞功能恢復(fù)的標志物以及這些治療方法的長期影響，仍是具有挑戰(zhàn)性的研究領(lǐng)域。

2026 年 1 月 1 日，蘇州大學蘇州醫(yī)學院周芳芳教授、浙江大學生命科學研究院張龍教授、紹興市上虞人民醫(yī)院虞偉星醫(yī)生等，在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊發(fā)表了題為：Revitalizing T cells: breakthroughs and challenges in overcoming T cell exhaustion 的綜述論文。

這篇綜述概述了T 細胞耗竭研究的歷史和重要里程碑；總結(jié)了 T 細胞耗竭的機制及其在癌癥、慢性感染和自身免疫性疾病中的影響；討論了新興療法的進展和挑戰(zhàn)；并探討了旨在改善 T 細胞功能和增強免疫反應(yīng)的未來研究方向。

T 細胞是適應(yīng)性免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵角色，在識別和清除受感染或惡性細胞方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。它們激活強大免疫反應(yīng)的能力對于維持健康和對抗疾病至關(guān)重要。然而，在某些情況下，特別是在慢性感染或癌癥進展期間，T 細胞會進入一種耗竭狀態(tài)——T 細胞耗竭（T cell exhaustion）。這種現(xiàn)象的特征是功能逐漸喪失，給免疫學和治療干預(yù)帶來了重大挑戰(zhàn)。

值得注意的是，T 細胞耗竭并非總是有害的，其在生理和病理條件下均有觀察到。T 細胞耗竭的過程復(fù)雜且多面，涉及免疫微環(huán)境中的外在因素以及細胞內(nèi)在的變化。耗竭的 T 細胞能夠減輕自身免疫反應(yīng)，從而有助于控制自身免疫疾病。此外，它們在器官移植中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此，與其將 T 細胞耗竭單純視為一種負面現(xiàn)象，不如認為它在生理條件下也可能作為一種功能狀態(tài)存在，是正常免疫調(diào)節(jié)、耐受和穩(wěn)態(tài)的一部分。

在諸如慢性感染和癌癥等病理條件下，長期的抗原暴露會導(dǎo)致 T 細胞受體（TCR）及其相關(guān)共刺激通路持續(xù)發(fā)出信號，從而造成 T 細胞內(nèi)基因表達改變和代謝功能障礙。此外，腫瘤微環(huán)境（TME）帶來了獨特的挑戰(zhàn)，加劇了 T 細胞耗竭。

腫瘤通常會營造出一種免疫抑制性環(huán)境，其特征在于分泌各種細胞因子、代謝產(chǎn)物以及免疫抑制細胞，這些都會積極抑制 T 細胞的功能。而在自身免疫疾病中，T 細胞耗竭的情況則更為復(fù)雜。一方面，T 細胞耗竭可能代表了一種適應(yīng)性機制，通過這種機制，免疫系統(tǒng)試圖限制過度的自身反應(yīng)性免疫反應(yīng)。這種現(xiàn)象被認為是對慢性抗原刺激的一種進化上保守的反應(yīng)，這可能對于防止免疫病理和自身免疫狀況的惡化至關(guān)重要。

然而，在某些情況下，耗竭的 T 細胞可能無法有效控制自身免疫過程。例如，Ⅲ 型超敏反應(yīng)（也稱為免疫復(fù)合物介導(dǎo)的超敏反應(yīng)），這種免疫反應(yīng)的特征是抗原-抗體復(fù)合物（免疫復(fù)合物）形成并沉積在各種組織中，從而導(dǎo)致炎癥和組織損傷。這種反應(yīng)涉及 IgG 或 IgM 抗體與可溶性抗原結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，隨后在血液中循環(huán)。當這些復(fù)合物沉積在腎臟、關(guān)節(jié)和血管等組織中時，會通過激活補體系統(tǒng)以及招募中性粒細胞等炎癥細胞來引發(fā)炎癥反應(yīng)。在這種情況下，免疫功能低下個體中 T 細胞的加速耗竭可能會導(dǎo)致抗原-抗體免疫復(fù)合物的吞噬作用受損，從而成為各種高度炎癥性和自身免疫疾病的一個重要因素。

總的來說，T 細胞耗竭是一種復(fù)雜且多方面的現(xiàn)象，對各種生理和病理狀況具有重大影響。通過促進或逆轉(zhuǎn) T 細胞耗竭狀態(tài)來針對這一狀態(tài)，對于免疫調(diào)節(jié)具有重大潛力，有望改善癌癥、慢性感染、心血管疾?。–VD）、神經(jīng)退行性疾病、代謝失調(diào)和自身免疫性疾病等疾病患者的預(yù)后。未來的研究可以著眼于闡明 T 細胞耗竭的剩余謎團，尤其是在復(fù)雜疾病微環(huán)境的背景下，并開發(fā)更精準和個性化的療法。在這一綜述論文中，作者們重點關(guān)注了 T 細胞耗竭的生物學基礎(chǔ)以及能使耗竭的 T 細胞恢復(fù)活力、恢復(fù)其效應(yīng)功能的治療干預(yù)措施。

T 細胞耗竭研究的歷史與里程碑

驅(qū)動 T 細胞耗竭的外部因素

T 細胞耗竭的內(nèi)在細胞變化

基于 T 細胞表面受體的增強免疫反應(yīng)激活策略

腫瘤新抗原發(fā)現(xiàn)方法及疫苗設(shè)計策略

基于新抗原的治療性癌癥疫苗的作用機制

T 細胞耗竭的未來研究方向

總的來說，這篇綜述概述了 T 細胞耗竭研究的歷史和重要里程碑；總結(jié)了 T 細胞耗竭的機制及其在癌癥、慢性感染和自身免疫性疾病中的影響；討論了新興療法的進展和挑戰(zhàn)；并探討了旨在改善 T 細胞功能和增強免疫反應(yīng)的未來研究方向。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02327-3