9位神經科學家親述，果蠅界的谷歌地圖如何顛覆了一個領域？

FlyWire發布已經一周年了，這是人類歷史上首個成年雌性果蠅的完整大腦連接組。這項里程碑式的成果發表在《自然》雜志的一組論文中[1]，是普林斯頓大學Mala Murthy實驗室、H. Sebastian Seung實驗室，以及FlyWire聯盟多年努力的結晶。該聯盟匯聚了全球100多所機構的神經生物學家、計算機科學家和統計學家。

FlyWire繪制了超過10萬個神經元和5000萬個突觸的圖譜，為研究人員提供了成年雌性黑腹果蠅神經系統的完整視圖，大幅加快了研究進程。埃默里大學生物學助理教授Anita Devineni表示：“在FlyWire出現之前，人們可能要花整個博士階段的時間追蹤某個神經環路的結構，之后才能開始研究它的功能?，F在，我們只需點擊幾下鼠標就能完成——這樣我們立刻就能知道環路的樣子，進而去研究更有價值的問題：它是如何工作的?！?/p>

研究人員已將FlyWire數據用于一系列研究，例如發現了參與運動控制的新神經環路[2]，還揭示了調控果蠅社會行為[3]和味覺感知過程[4]的新機制。伯明翰大學神經遺傳學教授Carolina Rezaval指出：“FlyWire具有變革性意義。它讓全腦連接性數據變得可獲取、可檢索，大幅加速了假設生成和神經環路繪圖的過程。同時，其解剖學層面的分辨率和完整性，也讓我們能更全面地思考分布式網絡如何協調行為?！?/p>

有了這份連接組，研究人員開始思考可在此基礎上開發的新工具和新圖譜。加州大學圣巴巴拉分校分子、細胞與發育生物學系助理教授 Sung Soo Kim認為：“我覺得連接組領域的下一大步，是繪制化學連接組?！毖芯咳藛T的其他愿望還包括：繪制更多果蠅物種的連接組、在連接組上疊加RNA測序數據，以及將FlyWire 與NeuronBridge 等常用工具進行整合。

?通過揭示大腦區域之間出乎意料的連接，連接組加速了假設的生成，并激發了果蠅研究人員之間的新合作。圖源：Anita Devineni

為慶祝FlyWire發布一周年，The Transmitter邀請了九位果蠅研究人員，分享他們在工作中如何使用連接組數據、連接組為該領域帶來了什么，以及未來果蠅連接組學研究需要哪些新工具和新資源。

安妮塔?德維內尼

Anita Devineni

埃默里大學助理教授

所處The Devineni Lab研究神經回路如何將來自世界的感官線索轉化為靈活的行為反應。包括我們用味覺決定吃什么，而我們對食物的反應會被饑餓、體驗和獎勵等內在信號深刻調節。實驗動物為果蠅，因為它提供了遺傳學工具，以單細胞分辨率研究神經回路，從而實現對神經回路功能的機制性理解。正在調查的問題包括：1）蒼蠅如何將味覺、饑餓和經驗整合起來來指導它們的行為？2）大腦如何編碼味覺刺激并將感官反應轉化為運動信號？3）大腦的內部狀態如何重構味覺處理？4）在正常喂食和慢性暴飲暴食期間，味覺和獎勵信號是如何整合的？

您的實驗室如何在研究中利用FlyWire連接組數據？

安妮塔?德維內尼：FlyWire對我們的研究而言價值極高。在果蠅味覺研究領域，味覺器官中負責感知不同味道的感覺神經元已被充分研究，但大腦中接收和處理味覺信息的神經回路，多年來一直是個謎，直到FlyWire連接組的出現。

連接組一經發布，我的實驗室（還有其他同行）就立刻行動起來，開始用它追蹤腦內味覺信息的傳遞路徑。只需幾行代碼，我們竟然即鎖定了領域內數十年都在探尋的腦內味覺通路[5]。目前，我們實驗室正在通過實驗明確這些味覺通路中神經元的功能，而連接組能預測每個神經元對何種刺激產生反應、可能具備何種行為功能。

現在，每當我們提出一個假設（比如“我們研究的這個神經元沒準正在參與學習記憶過程”），第一反應就是立刻去FlyWire上查查，看看有沒有神經連接能支持這個猜想。雖然實驗還是得親手做，但連接組能告訴我們：該做哪個實驗。

FlyWire為果蠅神經科學領域帶來了什么？

安妮塔?德維內尼：它徹底改變了這個領域。我常說，連接組就像一張路線圖。要去某個地方，你當然還得自己開車，但地圖能確保你沒走錯方向。在此之前，我們就像是一邊開車，一邊摸索著畫地圖，一次只能畫一個街區，，對整體情況的認知十分有限。而現在，連接組把完整的全景圖攤開在我們面前，借助它，我們能發現局部視角下無法察覺的神經連接模式或關聯。

未來您希望看到哪些新工具、新分析方法或補充圖譜？

安妮塔?德維內尼：我原本希望能有一個能把大腦、神經索與身體（如感覺器官和肌肉）全連起來的連接組。不過得益于一項新的連接組研究項目，我們現在已經有了！

此外，我還希望能有更多不同的連接組，這樣我們就能搞清楚：不同果蠅之間的神經連接到底有多大差異？順著這個思路，如果能看看連接組怎么隨性別、年齡或生活經歷而變化，那肯定非常有意思。這些對比能讓我們看到大腦連接的靈活性，也能揭示是不是某些神經環路比其他的更具可塑性。

布拉德利?迪克森

Bradley Dickerson

普林斯頓大學助理教授

的研究重點是探討如何通過精確的感官輸入來構建運動輸出。為此，他們研究果蠅的飛行控制電路。實驗室將注意力集中在果蠅特有的結構上，稱為平衡棒，它們充當雙功能陀螺儀，幫助構建翅膀運動。

FlyWire對您的研究產生了怎樣的影響？

布拉德利?迪克森：FlyWire直接啟發了一項新的合作。我在尚帕利莫德未知中心（Champalimaud Centre for the Unknown）的同事尤金妮亞?恰佩（Eugenia Chiappe）主動聯系了我，她的實驗室一直在用 FlyWire 進行神經元重建，還發現了一些接收平衡棒信號的神經元。平衡棒是果蠅身上一個對飛行控制至關重要的小結構，而這正是我實驗室當前的研究方向。

我們認識有一段時間了，一直等著一個合作契機，這次發現恰好提供了完美的機會。這也是 FlyWire 最令人興奮的一點：它不只是一個能幫你把假設落到實處的工具，當你在連接組里隨意探索時，經常會突然發現一些東西，讓你脫口而出 “哦，我認識研究這個的人”。 于是你發個消息過去，聊著聊著，一項全新的合作就開始了。

FlyWire為果蠅神經科學領域帶來了什么？

布拉德利?迪克森：FlyWire提供的分辨率，讓我們發現了許多此前從未預料到的神經元間連接與腦區關聯，這太讓人振奮了。但我認為，除了果蠅神經科學領域之外，FlyWire對整個神經科學領域而言，都是一個至關重要的研究支架。

這種神經元連接的高分辨率，能讓我們構建出極為詳細的計算模型。有了這些數據，我們現在能看到模型在哪些地方失效——這會引出新的問題：這一現象是否暗示了神經環路某種獨特的運作方式？或者，我們也能看到“模型跑通了，但生物體卻做不到”的反直覺情況。FlyWire為理解神經環路功能提供了一種極具說服力的思路。它對果蠅神經科學領域的影響固然巨大，但我認為，它也深刻改變了我們開展神經科學研究的整體思路。

未來您希望看到哪些新工具、新分析方法或補充圖譜？

布拉德利?迪克森：目前我們已經有了幾個果蠅連接組，但其中仍有一些我們希望補充的信息，比如電突觸。但我覺著我們并不需要搞出 70個果蠅連接組來。

現在人們對蚊子等其他動物的興趣越來越濃，或許擁有其他相關生物的連接組會對研究更有幫助。幾年前發表的一項研究讓我們了解到，蚊子的嗅覺系統與果蠅的差異很大。如果我們能對比黑腹果蠅與蚊子、食蚜蠅或麗蠅的神經連接，會怎么樣？這能讓我們從進化層面提出問題，在這些不同生物的神經環路中，哪些功能和結構是保守不變的？哪些又發生了演化？去思考不同果蠅科生物的中樞神經系統如何組織、又有何差異，這本身就是一個極其迷人的方向。

瑪爾塔?科斯塔

Marta Costa

劍橋大學動物學系果蠅連接組的高級研究員兼項目負責人

該項目成立于 2016 年 10 月，旨在構建果蠅成蟲嗅覺連接組，描述參與嗅覺行為的每一個神經元及其連接。該項目成員來自英國的劍橋、牛津和美國的珍利亞農場研究園區和佛蒙特大學。該項目旨在利用首個電子顯微鏡全腦數據集，聚焦于先天和學習性嗅覺行為相關的通路和神經細胞。

您的實驗室如何在研究中利用FlyWire連接組數據？

瑪爾塔?科斯塔：我們團隊的核心研究方向正是連接組構建——我們本身也是FlyWire的貢獻者之一。目前我們正在構建雄性果蠅中樞神經系統連接組，而FlyWire連接組在助力我們識別雌雄果蠅腦內二態性差異方面，起到了關鍵作用。在日常研究中，我們會大量借助FlyWire連接組中的注釋信息：給雄性中樞神經系統的神經元分型、識別兩組數據（雌雄）中神經連接性的差異，以及探究這些性別特異性神經元和二態性神經元可能產生的影響。

未來您希望看到哪些新工具、新分析方法或補充圖譜？

瑪爾塔?科斯塔：目前主要有兩方面需求。第一，我們需要技術突破來加速人工校對流程。這仍是當前構建連接組的核心瓶頸。一旦校對速度有所提升，那些不專門以生成連接組為核心任務的研究團隊，也將更有能力構建完整或部分連接組。這類“部分連接組”可針對那些實驗室中經過行為訓練和測試的果蠅，只需聚焦腦內特定區域即可。這樣一來，我們就能將觀察到的行為與該果蠅個體的神經連接性直接關聯。而實現這一點的關鍵，就是減少校對所需的工作量。

第二，構建完整的雌性果蠅中樞神經系統圖譜至關重要。目前我們已有的雌性果蠅腹神經索連接組，僅完成了部分校對工作。我們缺乏一個完全校對完畢的版本來與雄性數據進行對標，因此也就難以全面掌握中樞神經系統中的性別二態性全貌。

卡特琳娜?艾希勒

Katharina Eichler

萊比錫大學生物系的青年研究組長

她的實驗室利用比較連接組學方法，研究果蠅不同發育階段、性別和物種中神經元回路的發展和進化。發表有nature論文“Comparative connectomics of Drosophila descending and ascending neurons” 。

您的實驗室如何在研究中利用FlyWire連接組數據？

卡特琳娜?艾希勒：我們的核心研究方向是連接組對比。目前我們正在處理一個全新的數據集：黑腹果蠅的近緣物種——雅克布果蠅（Drosophila yakuba）的神經索。由于我們研究的是新數據集，需要以FlyWire 等連接組作為參考，才能實現近緣物種間神經元的匹配。我們會觀察神經元的形態、神經元間的連接方式，再通過對比不同數據集的神經連接性，尋找物種間的差異。

FlyWire如何改變了果蠅神經科學研究？

卡特琳娜?艾希勒：我認為在連接組出現之前，研究大多是在“盲目探索”。過去，研究者會使用轉基因Gal4果蠅，一種能讓我們調控神經元活性的遺傳工具，來激活或抑制神經元，進而觀察果蠅會出現或缺失哪些行為。那時，研究者必須通過大規模篩選這類果蠅品系，才能找到那些可能參與行為調控的神經元。而現在有了連接組，我們需要測試的神經元范圍大大縮小，因為我們已經知道這些神經元的連接關系。比如你發現某個神經元有特定功能，想找到更多參與該行為的神經元，只需在連接組中檢索，再針對性篩選對應的遺傳品系就行。這極大地節省了實驗室的研究時間和資源消耗。

北藤一仁

Hokto Kazama

理化學研究所腦科學中心的團隊負責人

他的實驗室致力于研究感官引導行為背后的計算和神經機制，尤其關注嗅覺行為。他結合大規模成像、電生理學、虛擬現實中的行為分析以及建模來實現這一目標。發表有Cell論文“Distinct circuit motifs evaluate opposing innate values of odors”。

果蠅連接組數據對該領域及您的工作產生了怎樣的影響？

北藤一仁：首先，果蠅連接組數據極大地推動了“發現特定計算過程背后環路機制”的研究進程。一個典型例子是對中央復合體中“頭部方向表征環路”的解析[6]：長期以來，理論學家一直預測存在一種叫“環形吸引子網絡”的結構，它能讓大腦產生獨特的頭部方向感。但直到有了連接組數據，研究者才終于在中央復合體中精準定位到了這個網絡。

其次，連接組能幫助研究者生成研究假設，進而獲得關于環路中神經元功能的新見解。在我們最新的一項研究中[7]，發現局部抑制神經元的輸出，對果蠅嗅覺系統高階區域“陽性氣味檢測”（好聞的氣味）至關重要。要知道，這個區域既沒有分層，也沒有柱狀或嗅小球這類顯著的解剖結構，等如果沒有連接組數據，我們根本無法發現這種局部連接模式。

未來您希望看到哪些新工具、新分析方法或補充圖譜？

北藤一仁：目前該領域的研究重點仍集中在分析網絡的結構特征，但我們還需要理解網絡中神經活動的處理機制，這需要大規模的神經活動記錄與模擬技術支持。因此，未來我希望看到的不僅是靜態的環路圖譜，更能有動態的環路圖譜。

金成洙

Sung Soo Kim

加州大學圣巴巴拉分校助理教授

加州大學圣芭芭拉分校分子、細胞與發育生物學系的助理教授。他的實驗室使用果蠅來研究神經回路如何將感覺信息轉化為指導導航和復雜行為的內部表征。代表作有：“Connectomic reconstruction predicts visual features used for navigation” | Nature；“Generation of stable heading representations in diverse visual scenes” | Nature；“Ring attractor dynamics in the Drosophila central brain” | Science

您的實驗室如何在研究中利用FlyWire連接組數據？

金成洙：我們的研究聚焦于感覺處理與認知的界面，具體來說，是探索飛行過程中視覺信息如何轉化為果蠅的方向感。

我的實驗室從2019年FlyWire早期階段就開始使用它。我們借助這些數據，重建了通往中央復合體的視覺通路。我們繪制出了從視葉到中央復合體的神經元連接圖譜，并用來研究環神經元的神經反應。這些環神經元與編碼果蠅方向感的羅盤神經元相連。我們想知道這些環神經元能識別哪些視覺特征，而通過這份連接圖譜，我們可以預測環神經元的功能；目前我們正使用雙光子鈣成像和其他計算模型來驗證這些預測。

?清晰呈現：金成洙的實驗室已利用連接組，繪制出果蠅視覺系統中的環神經元。由Benjamin Gorko提供。

未來您希望看到哪些新工具、新分析方法或補充圖譜？

金成洙：基于電子顯微鏡（EM）的連接組數據非常出色。借助EM數據，只要觀察解剖學數據，就能確認兩個神經元之間是不是真有連接，不存在任何歧義。但目前的挑戰在于，我們難以確定這些神經元實際釋放的是何種物質。雖然已有一些預測神經遞質釋放的算法，但目前它們的準確性并不穩定。這些算法可作為有用的起點，能預測某個神經元是谷氨酸能、膽堿能還是其他類型。但如果神經元主要釋放的化學物質是神經肽，唯一的驗證方法就是進行單細胞RNA測序，這是一項極具挑戰性且耗時的技術活。所以，我認為連接組領域的下一大步，是繪制出化學連接組。這將是一項非常了不起的成果。

卡羅琳娜?雷薩瓦爾

Carolina Rezaval

伯明翰大學神經遺傳學教授

她的研究小組研究動物在沖突情境中如何做決策。以果蠅 Drosophila 為模型，她的實驗室結合先進的遺傳學、回路繪制、行為測定和體內功能成像技術，揭示大腦如何評估和優先處理沖突動機——例如進食與逃跑或威脅與獎勵。發表有Nature論文“Mating proximity blinds threat perception” 。

您的實驗室如何在研究中利用FlyWire連接組數據？

卡羅琳娜?雷薩瓦爾：我們實驗室主要研究動物在面臨兩難選擇（例如是逃離危險還是獲取食物）時，該如何優先選擇行為，以及這些決策如何受內部狀態、過往經驗和社交環境的影響。我們工作的核心方向之一，是理解多巴胺在調節風險承擔、動機和行為靈活性中的作用。

在近期發表于《自然》（Nature）的論文中[8]，我們發現雄性果蠅在求偶過程中，多巴胺活性會逐漸增強，這能幫助它們忽略視覺威脅，專注于交配行為。盡管在哺乳動物中，多巴胺常與獎賞預期相關，但我們發現，在果蠅體內它更像一種“感覺過濾器”——通過過濾干擾信息，讓果蠅能專注于目標行為。

我們借助FlyWire和neuPrint（神經連接組數據分析工具），追蹤了視覺威脅通路，并識別出在“行為權衡”過程中可能被多巴胺調節的下游神經元。接下來，我們將利用連接組數據尋找 “新型整合神經元”——這類神經元既能接收感覺輸入，也能接收神經調節信號。這將為闡明 “社交環境如何改變這些神經節點活性”提供基礎。

未來您希望看到哪些新工具、新分析方法或補充圖譜？

卡羅琳娜?雷薩瓦爾：首先，能直觀估算突觸權重的新工具、疊加到FlyWire上的受體表達數據，或是神經環路活性的動態模擬工具，都將具有變革性意義。

其次，我也希望能有跨發育階段或不同行為狀態的對比圖譜，這將幫助闡明在學習或社交經驗過程中，神經連接與功能如何協同進化。

此外，我們還需要提升數據庫間的標準化程度，包括統一的神經元識別標準，這樣能更輕松地找到針對特定神經元的遺傳驅動系。

最后，若能有更進階的FlyWire使用培訓研討會（尤其聚焦于連接模式搜索、自定義查詢，以及分子或功能數據的整合），也將為研究帶來很大幫助。

阿德里安?羅滕弗盧

Adrian Rothenfluh

猶他大學精神病學教授

專注于精神疾病的遺傳學，特別是成癮。他的實驗室使用果蠅來模擬各種神經精神疾病，并研究介導行為的分子、信號傳導和神經元機制。他的實驗室持續致力于將研究成果轉化為人類研究。他的實驗室以果蠅為模式生物，研究成癮相關行為的分子和回路機制。

您的實驗室如何在研究中利用FlyWire連接組數據？

阿德里安：我們實驗室主要研究成癮的遺傳學與分子機制。我個人大概每周會使用2-3 次FlyWire。如果發現與研究行為相關的特定神經元，我們會通過它了解這些神經元的輸入、輸出信息，以及最可能釋放的神經遞質。

作為研究成癮的學者，我也很關注“動機”。實驗室目前有一個研究項目，設置了“行為沖突場景”：讓果蠅在“低付出 - 低獎勵”和“高付出 - 高獎勵” 兩個選項中做選擇。我們感興趣的是，能否將這些行為決策與大腦的兒茶酚胺能調節關聯起來，而FlyWire數據正是我們為這個項目提出研究假設的重要支撐。

未來您希望看到哪些新工具、新分析方法或補充圖譜？

阿德里安：我認為目前最需要的，是讓連接組與現有其他工具實現更好的整合。比如，當你發現某個神經元可能影響目標行為，想對其進行調控時，會用到NeuronBridge這類數據庫——它儲存了不同Gal4品系（遺傳驅動系）的已有染色數據，你可以從中篩選合適的品系開展實驗。如果能將NeuronBridge與FlyWire這類工具整合，研究者就能更輕松地弄清楚自己所選的Gal4品系與連接組之間的關聯，大幅提升研究效率。

佩林?沃爾坎

PelinVolkan

杜克大學神經生物學和細胞生物學副教授

她領導著神經遺傳學實驗室。該實驗室的主要學術重點是揭示社會經歷如何通過分子和回路機制塑造生物體的腦部和反應。她和她的團隊以果蠅神經系統為模型來研究這些現象，并采用跨學科方法，整合遺傳學、行為學、回路繪制和系統級分子工具。她最近的研究深入探討了社會經歷對大腦和行為的影響，辨別了這些反應在不同個體和同種物種品系中的差異。總體而言，她的工作旨在揭示社會經歷如何改變轉錄程序，從而指導大腦結構和功能的適應性變化，這些變化是應對社會隔離的行為和生理反應的基礎。發表有“Two chemosensory receptors together mediate carbon dioxide detection in Drosophila” | Nature；“Hybrid neurons in a microRNA mutant are putative evolutionary intermediates in insect CO2 sensory systems” | Science。

您的實驗室如何在研究中利用FlyWire連接組數據？

佩林?沃爾坎：我們實驗室主要研究外周神經系統如何感知社會環境，以及社會經驗如何通過改變基因表達來重塑大腦功能與行為。我們對調控信息素檢測的神經環路尤為關注，借助連接組，我們正逐步搞清這些環路是如何傳遞社會信息的，以及它們如何驅動大腦發生轉錄和細胞層面的變化。在今年早些時候發表的一篇預印本中[9]，我們發現：社會經驗會通過調節轉錄級聯反應，改變大腦中晝夜節律基因的表達與功能，最終影響行為。

此外，我還在神經科學本科實驗課中使用連接組。課堂上，我會教學生利用連接組繪制5條不同的嗅覺環路——其中3條與吸引性嗅覺相關，2條與排斥性嗅覺相關；我們會從通路的多個層面分析這些環路，尋找它們共有的連接模式。

未來您希望看到哪些新工具、新分析方法或補充圖譜？

佩林?沃爾坎：我們急需把單細胞RNA測序數據，疊加到一個注釋完整的連接組上。目前，我們團隊已獲取“無果”（fruitless）基因表達神經元的單細胞RNA測序數據[10]，這個基因參與調控果蠅的求偶行為及性別特異性行為，我們還研究了該環路中基因表達如何響應社會經驗發生變化。在這些神經元中，部分因群體飼養而被激活或發生轉錄改變的神經元，已在連接組中完成注釋，但還有一部分尚未注釋。

如果所有這類神經元都能得到注釋，且單細胞RNA測序數據能與連接組疊加，我們就能輕松追蹤所有相連的神經元，并根據環路內的基因表達變化，確定哪些神經通路被激活。這對于繪制 “響應不同社會環境、驅動大腦與行為適應性變化的神經元集群” 相關環路，價值不可估量。

[1] OCTOBER 2024 2. The FlyWire connectome: neuronal wiring diagram of a complete fly brain[EB/OL]. [2025-12-29]. https://www.nature.com/immersive/d42859-024-00053-4/index.html.
[2] DALLMANN C J, LUO Y, AGRAWAL S, et al. Selective presynaptic inhibition of leg proprioception in behaving Drosophila[J]. Nature, 2025, 647(8089): 445-453.
[3] SCHRETTER C E, HINDMARSH STEN T, KLAPOETKE N, et al. Social state alters vision using three circuit mechanisms in Drosophila[J]. Nature, 2025, 637(8046): 646-653.
[4] WALKER S R, PE?A-GARCIA M, DEVINENI A V. Connectomic analysis of taste circuits in Drosophila[J]. Scientific Reports, 2025, 15(1): 5278.
[5] WALKER S R, PE?A-GARCIA M, DEVINENI A V. Connectomic analysis of taste circuits in Drosophila[J]. Scientific Reports, 2025, 15(1): 5278.
[6] TURNER-EVANS D B, JENSEN K T, ALI S, et al. The Neuroanatomical Ultrastructure and Function of a Biological Ring Attractor[J]. Neuron, 2020, 108(1): 145-163.e10.
[7] SOMEYA M, LIU K Y, OHTA K, et al. Distinct circuit motifs evaluate opposing innate values of odors[J]. Cell, 2025, 188(24): 6892-6906.e22.
[8] CAZALé-DEBAT L, SCHEUNEMANN L, DAY M, et al. Mating proximity blinds threat perception[J]. Nature, 2024, 634(8034): 635-643.
[9] DU C, OKUWA S, JIA L, et al. Social experience alters behaviors by reprogramming the Fruitless pathway and circadian state in Drosophila[EB/OL]. bioRxiv, 2025: 2025.05.30.657129[2025-12-29]. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.05.30.657129v2.
[10] BAKER C A, GUAN X J, CHOI M, et al. The role of fruitless in specifying courtship behaviors across divergent Drosophila species[J]. Science Advances, 2024, 10(11): eadk1273.