鎖定關(guān)鍵突變！剝奪數(shù)百萬人的生活，帕金森病將如何治療？

編者按：帕金森病是一種影響全球數(shù)百萬人的神經(jīng)退行性疾病。自從兩個世紀(jì)前首次描述這種疾病以來，科學(xué)界對的認(rèn)識不斷深入。然而，盡管藥物能夠暫時緩解癥狀，真正能夠延緩疾病進(jìn)展的療法依然稀缺。近年來，遺傳學(xué)與分子生物學(xué)等領(lǐng)域研究的深入為破解帕金森病帶來了希望。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴推進(jìn)帕金森病等各類疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。本文將回顧帕金森病的認(rèn)知歷程，并介紹帕金森病模型的最新進(jìn)展。

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，人類對其最早的描述可追溯至兩個世紀(jì)前。1817年，英國醫(yī)生詹姆斯·帕金森（James Parkinson）在論文中首次描述并記錄了這種疾病。為了紀(jì)念他的貢獻(xiàn)，后人以他的姓氏命名了這一疾病。

此后人們逐漸認(rèn)識到，帕金森病是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，患者的多巴胺能神經(jīng)元逐漸喪失功能，導(dǎo)致大腦中多巴胺水平下降。神經(jīng)遞質(zhì)的減少使患者的運動功能逐漸受損，表現(xiàn)為震顫、肌肉僵硬、動作遲緩等癥狀。隨著病情進(jìn)展，即使接受藥物治療，癥狀也常在一天中反復(fù)波動，給患者的生活帶來極大困擾。

圖片來源：123RF

隨著研究的深入，科學(xué)家逐漸認(rèn)識到帕金森病的發(fā)生并非單一原因所致，而是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。據(jù)估計，約有20%的病例由單基因突變引起。在分子層面，越來越多的證據(jù)表明，α-突觸核蛋白（α-syn）的寡聚體、α-syn纖維絲及路易小體的形成，是帕金森病神經(jīng)退行性病變的核心環(huán)節(jié)。已有研究提示，遺傳突變、α-syn蛋白相關(guān)結(jié)構(gòu)病變以及其他細(xì)胞病理改變都可能共同驅(qū)動神經(jīng)元退化的發(fā)生與加速。

目前尚無方法可以根治帕金森病，但藥物治療已能顯著改善其臨床癥狀。左旋多巴口服制劑仍是現(xiàn)階段緩解帕金森病運動障礙的基礎(chǔ)療法。但隨著病程延長，患者對多巴胺能治療的反應(yīng)逐漸減弱。過去數(shù)十年中，帕金森病藥物創(chuàng)新主要集中在提升左旋多巴的生物利用度或采用多巴胺受體激動劑來模擬其作用，真正能延緩疾病進(jìn)展的創(chuàng)新療法研發(fā)仍是一大難題。

遺傳學(xué)進(jìn)展為帕金森病療法的開發(fā)提供了新的切入點。其中，LRRK2基因的功能獲得性突變被認(rèn)為是家族性帕金森病最常見的遺傳原因之一，同時也是散發(fā)性帕金森病的重要風(fēng)險因子。該基因編碼富亮氨酸重復(fù)激酶2（leucine-rich repeat kinase 2, LRRK2）。

目前，研究人員已鑒定出超過250種

LRRK2

LRRK2

為了更深入地理解帕金森病的發(fā)病機制、揭示相關(guān)突變對疾病的影響，動物疾病模型的構(gòu)建是重要基礎(chǔ)。

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近期，研究人員成功構(gòu)建了一種攜帶全新

LRRK2

研究結(jié)果顯示，攜帶雙等位突變的老年小鼠可出現(xiàn)典型的帕金森病癥狀，包括運動障礙、關(guān)鍵運動神經(jīng)元丟失等。值得一提的是，該模型在疾病晚期呈現(xiàn)出與人類帕金森病高度一致的漸進(jìn)性神經(jīng)退行性病變，而在生命早期卻表現(xiàn)出短暫的運動能力增強。這一反常現(xiàn)象為理解帕金森病從功能亢進(jìn)到功能衰退的動態(tài)演變過程，提供了全新的研究視角。

總體而言，該研究建立了一種無需外源基因過表達(dá)或外部刺激，即可自發(fā)出現(xiàn)運動障礙與神經(jīng)病理特征的帕金森病小鼠模型。該模型還原了人類帕金森病的關(guān)鍵病理特征，為深入解析LRRK2突變相關(guān)帕金森病的致病機制及開發(fā)靶向治療策略奠定了基礎(chǔ)。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

在全球老齡化加速的背景下，衰老與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）功能退化及神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險上升密切相關(guān)。細(xì)胞衰老、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡、慢性炎癥反應(yīng)及神經(jīng)再生能力減退等多重因素共同促進(jìn)了神經(jīng)系統(tǒng)的逐步退變，并顯著增加帕金森病與阿爾茨海默病等疾病的發(fā)病風(fēng)險。

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為應(yīng)對衰老相關(guān)的CNS疾病挑戰(zhàn)，全球科研與產(chǎn)業(yè)界正積極探索創(chuàng)新。針對該領(lǐng)域的特殊挑戰(zhàn)，藥明康德建立了多項CNS專屬的藥物代謝與藥代動力學(xué)（DMPK）能力。例如，其“漏斗”（Funnel）體外檢測模型展現(xiàn)出高度準(zhǔn)確性，能夠有效區(qū)分可穿透血腦屏障的藥物與因被動擴散能力不足或受外排轉(zhuǎn)運蛋白影響而無法進(jìn)入的藥物，幫助合作伙伴快速識別潛力候選療法，從而高效推進(jìn)研發(fā)進(jìn)程。

與此同時，為了更深入地理解PD的發(fā)病機制，并篩選潛在的治療藥物，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺體內(nèi)藥理學(xué)部還構(gòu)建了多種高質(zhì)量的動物疾病模型，全面覆蓋針對PD研究的不同需求。此外，平臺配備了完善的運動功能障礙行為學(xué)檢測平臺，可開展多種行為學(xué)實驗，用于多維度評估動物運動能力的變化， 為PD模型的功能驗證提供了全面支持。

在創(chuàng)新藥物研發(fā)愈發(fā)依賴綜合性技術(shù)平臺的當(dāng)下，藥明康德憑借“一體化、端到端”的CRDMO平臺，持續(xù)賦能全球合作伙伴在帕金森病等CNS疾病領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破，加速創(chuàng)新成果的轉(zhuǎn)化與落地，惠及全球患者。展望未來，藥明康德將繼續(xù)秉承“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好藥新藥問世。

參考資料：

[1] Tanner, Caroline M, and Jill L Ostrem. “Parkinson's Disease.” The New England journal of medicine vol. 391,5 (2024): 442-452. doi:10.1056/NEJMra2401857

[2] Stocchi, F., Bravi, D., Emmi, A. et al. Parkinson disease therapy: current strategies and future research priorities. Nat Rev Neurol 20, 695–707 (2024). https://doi.org/10.1038/s41582-024-01034-x

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