重磅！王衛慶教授團隊發現6種現有藥物可治療胰島素抵抗

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王衛慶教授團隊近期發表的兩項重磅研究，一文解讀

撰文：D.S.

胰島素抵抗（IR）和糖尿病前期是代謝病防控兩大痛點。王衛慶教授團隊近期發表的兩項重磅研究為臨床精準防控IR和糖尿病前期提供新的證據，本文整理研究核心內容，以饗讀者。

217個遺傳位點+ 6個藥物靶點解鎖致病密碼

胰島素抵抗（IR）作為代謝綜合征、2型糖尿病、心血管疾病的核心病理基礎，其防控一直是臨床難題。王衛慶教授團隊近期發表于《Nature Communications》的研究，整合64萬余人遺傳數據，通過多變量全基因組分析與孟德爾隨機化技術，構建全面IR表型（mvIR），既揭示了IR遺傳規律，更篩選出可利用的藥物靶點，為破解IR防控難題提供了關鍵答案。

在遺傳位點層面，研究采用三種多變量方法共鑒定出217個全基因組顯著位點，其中24個為既往單表型研究未發現的新位點，9個含非同義單核苷酸變異，功能注釋顯示與糖脂代謝、血管功能密切相關。

因果關系方面，MVMR分析證實，排除肥胖和肌少癥混雜后，mvIR仍與17種代謝病呈顯著因果關聯。其中輕度肥胖相關糖尿病（MOD）風險比最高（OR=2.49，95%CI：1.75-3.53），多囊卵巢綜合征（PCOS）最低（OR=1.06，95%CI：1.00-1.12）。同時，IR與5種衰老表型負相關（如父母壽命縮短1.659年），與7種常見癌癥無關聯，凸顯其致病特異性，明確了IR獨立于肥胖和肌少癥的致病作用，厘清了長期以來的因果混淆問題。

此外，治療靶點篩選取得重大突破，研究從2644個可藥物化基因中，經MR分析和共定位驗證，鎖定21個IR潛在治療基因，其中9個為已獲批藥物靶點，6個（AKT1、ERBB3、FCGR1A、FGFR1、LPL、NR1H3）的藥物作用方向與改善IR一致。具體來看，AKT1抑制劑 Capivasertib、ERBB3抑制劑Tucatinib、FGFR1抑制劑瑞戈非尼原為抗腫瘤藥，既往研究已提示其可改善胰島素敏感性；FCGR1A激活劑貝伐珠單抗通過抗炎發揮作用；LPL激活劑吉非羅齊能調節脂質代謝，減少胰島素靶器官脂質堆積；NR1H3抑制劑雙醋瑞因可抑制IL-1通路，減輕炎癥相關IR。經PheWAS驗證，這6個靶點均無顯著疾病副作用，臨床轉化潛力大。

研究還揭示了組織特異性與介導機制。7個基因在皮下脂肪、肝臟、骨骼肌中的表達與IR相關，肝臟功能（ALT、GGT）、體脂（BMI）和肌肉功能（瘦體重）分別介導10個、8個、6個靶點對IR的作用，為后續精準干預提供了更細致的靶點方向。

7.9萬中國人分6型，糖尿病前期風險分層有了明確依據

中國數億人群受糖尿病前期困擾，然而，傳統診斷僅依賴血糖指標（空腹血糖、餐后2小時血糖或糖化血紅蛋白），無法捕捉其病理生理的異質性——部分患者長期穩定，部分卻快速進展為嚴重并發癥，導致臨床干預缺乏針對性，資源浪費與干預不足并存。王衛慶教授團隊近期發表于《Cardiovascular Diabetology》的一項研究，針對中國人群特點，通過數據驅動的軟聚類方法，對7.9萬糖尿病前期患者進行精準分型，明確了不同亞型的并發癥風險差異，為個體化預防提供了關鍵依據。

研究的核心價值在于揭示了糖尿病前期的異質性特征與風險分層。最終鑒定出6種表型，其中5種具有明確代謝特征（占70.5%），1種無顯著特征（占29.5%），各亞型的臨床特征與并發癥風險差異顯著。

從表型分布與特征來看：①高血壓型（HBP）占15.3%，以收縮壓和舒張壓顯著升高為核心特征，高血壓患病率是無顯著特征型（NSF）的12倍；②高脂質-肌酐-ALT型（HLP_SCR_ALT）占13.4%，表現為甘油三酯升高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低，同時伴隨肌酐和ALT升高；③高肥胖IR型（HOIR）占11.6%，BMI和HOMA-IR顯著偏高，冠心病風險突出；④低HDL-C型（LHDL）占13.3%，僅以HDL-C降低為主要表現；⑤相對健康型（RH）占16.9%，除HDL-C略高外，其余指標均處于低水平，是風險最低的亞型；⑥NSF型占29.5%，各項指標均在年齡性別校正后的正常范圍。

風險關聯方面，高風險亞型集中在HBP和HLP_SCR_ALT型：HBP型患者的2型糖尿病風險升高9%、CVD風險升高6%、CKD風險升高12%；HLP_SCR_ALT型的2型糖尿病和CKD風險均升高10%；HOIR型也表現出2型糖尿病和冠心病風險升高。而RH型則展現出顯著的保護效應，2型糖尿病風險降低13%、CKD風險降低19%，各項并發癥患病率均最低。值得注意的是，HBP、HLP_SCR_ALT和HOIR型中，超50%患者同時滿足多項血糖異常標準，其中HLP_SCR_ALT型有21%的人同時存在空腹血糖、餐后2小時血糖和糖化血紅蛋白升高，進展風險最高。

在預測價值上，將表型歸屬概率納入傳統風險模型后，對2型糖尿病、CVD和CKD的預測精度顯著提升，額外解釋的疾病變異范圍為0.97%-21.48%，其中對CKD的預測改善最為明顯，為臨床精準識別高風險人群提供了新工具。

小結

王衛慶教授團隊兩項研究直擊中國人群代謝病核心需求：IR相關研究厘清遺傳規律，解鎖6個安全藥物靶點，破解治療困境；糖尿病前期分型明確高風險亞型（HBP、HLP_SCR_ALT）與保護亞型（RH），提升并發癥預測精度。兩項成果均有望推動代謝病防控從“廣譜干預” 邁向 “個體化精準施策”，為降低國人代謝病負擔奠定關鍵基礎。

責任編輯丨蕾蕾

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