高脂飲食會“逼瘋”肝細胞！Cell：高脂肪飲食使肝細胞逆轉成干細胞樣狀態，肝癌風險飆升

高脂飲食早已被證實是誘發肝癌的關鍵風險因素，而麻省理工學院團隊在

Cell

作為全球發病率極高的代謝相關肝病，代謝相關脂肪性肝病（MASLD）已影響超過 33% 的全球人口，若持續進展會引發肝炎、纖維化，最終可能惡化為肝硬化和肝細胞癌（HCC）。過去，人們只知道高脂飲食會導致肝臟脂肪堆積和炎癥，但肝細胞如何一步步走向癌變，始終是未解之謎。麻省理工學院 Alex K. Shalek教授、?mer Yilmaz副教授與Wolfram Goessling教授聯合領導的團隊，通過長期追蹤高脂飲食小鼠的肝臟變化，終于破解了這一謎題。

研究團隊給小鼠喂食高脂飲食（60%熱量來自脂肪），并在6個月、12個月、15個月等關鍵時間點，通過單細胞RNA測序、表觀遺傳分析等技術，監測肝細胞的基因表達和形態變化。

結果發現，高脂飲食帶來的慢性代謝應激，會觸發肝細胞啟動一套 “生存權衡” 策略：為了抵御細胞凋亡、在惡劣環境中存活，肝細胞會主動開啟抗凋亡、促增殖的基因（如

Bcl2l1

Cdkn1a

Hmgcs2

Cps1

HNF4A

這種變化并非一蹴而就，部分基因如代謝酶的表達下降是漸進式的，但最終導致的結果是：成熟肝細胞逐漸喪失原有的代謝、解毒等功能，逆轉為類似胎兒期肝細胞的不成熟狀態，而這種去分化狀態正是癌癥發生的重要前兆。

更令人警惕的是，幾乎所有長期食用高脂飲食的小鼠，在15個月后都自發患上了肝癌。研究人員解釋，這些逆轉為干細胞樣狀態的肝細胞，已經提前激活了癌細胞所需的關鍵基因，失去了成熟肝細胞的增殖抑制特性。一旦后續發生基因突變，它們會比正常肝細胞更快突破生長限制，加速癌變進程。

“細胞為了當下存活，犧牲了組織的長期健康，這種看似合理的適應，最終讓它們在癌變的道路上搶占了先機。” 論文共同第一作者Constantine Tzouanas說道。

為了驗證這一發現的臨床相關性，團隊分析了人類MASLD患者的肝組織樣本數據，從早期脂肪肝到肝硬化、肝癌的不同階段，都觀察到了與小鼠模型高度相似的模式：肝臟功能基因表達逐漸下降，而干細胞樣特征基因（如SOX4、Lgr5）表達持續升高。

更關鍵的是，通過這些基因表達模式，能精準預測患者的生存預后——那些促生存基因高表達、肝功能基因低表達的患者，肝癌發生后的存活時間顯著縮短。這意味著，這種肝細胞的 “逆生長” 變化，不僅是癌變的預警信號，更是評估患者風險的重要生物標志物。

研究還鎖定了驅動這一過程的核心調控因子，為治療提供了明確方向。其中，轉錄因子SOX4是關鍵 “推手”，它原本僅在胎兒發育階段活躍，卻在高脂飲食的肝細胞中被異常激活，直接促進肝細胞去分化和增殖；而酮體生成關鍵酶

HMGCS2

SOX4

此外，團隊通過空間轉錄組學發現，肝細胞的 “逆生長” 并非孤立發生，而是受到周圍微環境的調控。

CD9+TREM2+

IGFBP1+PCK1+

雖然小鼠在一年內就出現了明顯癌變，但研究人員估計，人類這一過程可能長達20 年，期間飲食、飲酒、病毒感染等因素都會加速或延緩進程。目前，團隊已計劃進一步研究：通過調整飲食、使用GLP-1激動劑等減肥藥物，是否能逆轉肝細胞的去分化狀態；同時，針對

SOX4

HMGCS2

“我們終于明確了高脂飲食誘發肝癌的分子鏈條，這些新發現的靶點和機制，為高風險人群的早期干預提供了切實可行的方向。”Alex K. Shalek 教授表示。這一研究不僅讓人們對飲食與癌癥的關聯有了更深層的理解，更在實驗室與臨床之間架起了橋梁，未來通過針對性干預，或許能讓肝細胞 “放棄自保、回歸本職”，從源頭降低肝癌風險。

參考資料：

[1] Constantine N. Tzouanas et al, Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.031.

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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