為什么有的癌癥患者對免疫治療耐藥，有的患者卻反應良好？新研究：腫瘤中的細菌或是關鍵“幫兇”

近年來，免疫療法（如PD-1/PD-L1抑制劑等）的問世已經改變了癌癥治療的格局，為各類癌癥患者帶來了新的希望，但一個令人困惑的現象是，其治療效果因人而異——在不同類型的癌癥中，大約只有20%~40%的患者對這類療法有顯著的反應。

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為什么有些患者對免疫治療反應良好，腫瘤可以明顯縮小甚至消退，而有一些患者用了免疫療法卻幾乎無效，產生了耐藥呢？

過去，科學家們多從腫瘤基因突變、免疫檢查點相關生物標志物的表達水平等角度尋找答案。而近期，克利夫蘭診所（Cleveland Clinic）等機構的研究團隊在《自然-癌癥》（Nature Cancer）上發表的兩項研究給出了新的解釋：藏匿在腫瘤微環境中的細菌，可能是抑制免疫反應、導致頭頸部鱗狀細胞癌患者對免疫治療耐藥的“幫兇”。

注：頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）是頭頸部常見的惡性腫瘤，主要發生在口腔、鼻部、咽部、喉部、頸部、食管上段等部位。多數患者在確診時已為晚期，致殘致死率高，而且容易發生復發或轉移，預后較差。

新研究：腫瘤里的細菌，或是干擾免疫治療的關鍵“幫兇”

在介紹這個研究之前，我們先來了解一下“腫瘤微環境”是什么——它是腫瘤細胞生存的復雜細胞環境，內含多種類型的細胞和圍繞腫瘤細胞的細胞外成分，各類免疫細胞也是其中的關鍵組成部分。

在第一篇研究中，研究團隊先是分析了一項代號為“CIAO”的臨床試驗數據。該試驗納入了28名接受新輔助免疫治療（使用PD-L1抑制劑度伐利尤單抗[durvalumab]單獨或聯合抗CTLA-4抑制劑替西木單抗[tremelimumab]）的口咽鱗狀細胞癌患者。結果發現，只有腫瘤細菌負荷（TBB，即腫瘤組織中各類細菌的總量，并不特指某一特定菌株）這一指標能很好地預測患者能否從免疫治療中獲益。具體而言，對免疫治療有反應的患者，其腫瘤細菌負荷明顯低于那些對免疫治療沒有反應的患者。

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進一步研究發現，較高的腫瘤細菌負荷會激活炎癥信號、促進中性粒細胞聚集和T細胞減少。中性粒細胞本是免疫系統抵抗細菌感染的主力成員，但它們在腫瘤微環境的失調卻可能耗損本應攻擊癌細胞的T細胞等免疫細胞，從而削弱免疫反應，形成了一個“免疫抑制的微環境”，讓免疫治療無法有效發揮作用。

為了驗證這一發現，團隊在臨床前動物模型中進行了實驗。他們給患有頭頸癌的小鼠使用抗生素，以降低其腫瘤微環境中的細菌水平，結果改善了免疫反應、腫瘤生長明顯受到抑制甚至有縮小；反之，如果人為增加其中的細菌水平，小鼠的腫瘤就會對免疫治療產生耐藥性。這證明了腫瘤細菌負荷是驅動免疫治療耐藥的原因，而不僅僅是伴隨現象。

此外，研究人員還在接受化療或靶向治療患者的腫瘤中也進行了同樣的檢測，結果卻沒有發現這樣的相關性。也就是說，這種相關性可能是免疫治療特有的。

那么，哪些患者容易有更高的腫瘤細菌負荷呢？

研究人員進一步評估后發現，口腔癌患者的腫瘤細菌負荷最高、喉癌患者次之、口咽癌患者最低；HPV陽性的患者這一指標明顯更低；與從不吸煙患者相比，當前仍在吸煙的患者腫瘤細菌負荷升高。

此外，腫瘤細菌負荷在攜帶NOTCH1和CDKN2A突變的腫瘤中較高，而在攜帶NFE2L2 （NRF2）和CTNNB1突變的腫瘤中較低。

在第二項研究中，研究人員分析了一項國際3期頭頸癌患者的臨床試驗樣本，也發現了同樣的規律：腫瘤細菌水平更高、腫瘤相關中性粒細胞升高的患者，在接受免疫治療（PD-L1抑制劑阿維魯單抗[avelumab]）聯合標準放化療時，其療效比接受安慰劑聯合單純標準放化療的患者更差。這再次解釋了為什么部分患者無法從免疫治療中獲益。

這一新發現也為癌癥的免疫治療策略帶來了啟發。未來，醫生或許可以通過檢測患者的腫瘤細菌負荷，確定患者是否能從免疫治療中獲益；如果發現腫瘤細菌負荷過高，也可能通過使用抗生素等策略降低其水平、改善耐藥問題，為原本無效的患者打開一扇新窗。

在此基礎上，研究人員發起了一項新的臨床試驗，專門測試抗生素能否降低腫瘤細菌負荷、增強頭頸部鱗狀細胞癌患者對免疫治療的反應；還有研究人員打算進一步研究細菌將如何影響癌癥的發生發展（包括細菌是否會誘導腫瘤中的DNA突變）、以及為什么有的腫瘤中含有更多細菌，從而開發出新的治療測量。

關于細菌對癌癥免疫治療的影響，科學家還有哪些發現？

關于細菌如何影響癌癥免疫治療的效果，此前也有一些發現。

比如腸道菌群，2025年初，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院的研究團隊在《細胞-代謝》（Cell Metabolism）雜志在線發表的一項研究，就揭示了患者的腸道菌群特征如何影響對癌癥免疫治療的反應。

這項研究納入了303名癌癥患者，這些患者都接受了抗PD-1/PD-L1免疫治療，但對治療的反應各不相同。研究人員對他們進行了糞便微生物群和代謝物的多組學分析后發現，5種腸道微生物腸型（enterotype）與治療反應密切相關。在腸道細菌代謝產生的各種代謝物中，苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）尤其引人注目——其含量越高，患者對免疫療法的反應越差。研究人員進一步發現，這是因為PAGln會抑制T細胞的功能。

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對此研究人員提出，對PD-1抑制劑治療耐藥的患者，腸道菌群移植可能是一種潛在的治療策略——在腸道內植入“更有利”的腸道菌群、重塑患者的腸道微生物群，或許就可以轉變為更能從免疫治療中獲益的腸道微生物腸型，從而為這類耐藥患者帶來新的希望。

總之，這些研究提示我們，癌癥治療需要更全局的視角：不僅要看癌細胞本身，還要看與它共生的微生物環境。

當然，如何精準調控、避免破壞有益的共生菌群，仍是巨大的挑戰。希望未來，隨著人類對癌癥的理解越來越深入，能找到更多提升抗癌療效、克服耐藥性的策略，開啟癌癥治療的新篇章。

參考資料

[1]Tumor bacteria linked to immunotherapy resistance in head and neck cancer.Retrieved Jan 7, 2026 from https://medicalxpress.com/news/2025-12-tumor-bacteria-linked-immunotherapy-resistance.html

[2] Silver, N.L., Dai, J., Kerr, T.D. et al, (2026). Intratumoral bacteria are immunosuppressive and promote immunotherapy resistance in head and neck squamous cell carcinoma. Nat Cancer. https://doi.org/10.1038/s43018-025-01067-1

[3]Riaz, N., Alban, T.J., Haddad, R.I. et al, (2026). Tumor ecosystem and microbiome features associated with efficacy and resistance to avelumab plus chemoradiotherapy in head and neck cancer. Nat Cancer. https://doi.org/10.1038/s43018-025-01068-0

[4] Xiaoqiang Zhu et al.(2025). Interplay between gut microbial communities and metabolites modulates pan-cancer immunotherapy responses. Cell Metabolism. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.12.013

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