JECCR?|?鞠林高團隊揭示USP43通過穩定E2F1調控膽固醇穩態促進膀胱癌吉西他濱耐藥

吉西他濱 是治療膀胱癌的常用藥物，但化療耐藥性 的產生 極大地限制了其治療效果 。 脂質代謝重編程 是 癌癥的一個 標志性 特征 。作為脂質的重要成分，膽固醇被認為對癌細胞增殖和存活至關重要， 膽固醇 穩態失調 也 被認為是 導致 化療耐藥的 關鍵 因素 。 因此， 揭示膀胱癌吉西他濱耐藥和膽固醇穩態失調的相關性及其背后的機制， 可能為膀胱癌的治療提供新的見解與策略。

近日，武漢大學中南醫院鞠林高團隊在 醫學期刊Journal of Experimental & Clinical Cancer Research上 發表 最新研究成果USP43 promotes gemcitabine resistance by regulating cholesterol homeostasis through E2F1 stabilization in bladder cancer。

本研究通過分析公共數據庫、組織樣本及進行一系列體內外實驗，發現 E2F1 是 膀胱癌 吉西他濱耐藥的關鍵驅動因素。 在機制 層 面， E2F1 直接激活 膽固醇生物合成關鍵酶 NSDHL 的 轉錄，導致膽固醇積累增加和 吉西他濱 耐藥性增強 。進一步研究 利用去泛素化酶 文庫 篩選 出了 能夠正向調 控 E2F1 轉錄活性 且能夠增強吉西他濱耐藥 性的 去泛素化酶 U SP43 。 USP43 與 E2F1 相互作用并去泛素化 E2F1 ， 阻斷其 通過泛素 - 蛋白酶體途徑降解。 因此 ， USP43 通過增強 E 2F1 的穩定性，促進了膀胱癌細胞的膽固醇積累，從而導致膀胱癌吉西他濱耐藥 性 增強 。

綜上 ，該研究揭示了USP43/E2F1/NSDHL軸在膀胱癌吉西他濱耐藥中的重要作用，為臨床逆轉膀胱癌化療耐藥提供了新策略。

該論文第一作者為 李明星 博士 、博士研究生劉田耘、史嘉庚 。

全文鏈接：

https://link.springer.com/article/10.1186/s13046-025-03621-2

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