Drug Resist?Updat丨李杰團隊綜述：致癌信號通路驅動癌癥進展與治療耐藥的機制和對策

癌癥的發生與惡化，本質是細胞內信號通路的 “ 失控狂歡 ” 。致癌信號轉導通路通過調控細胞增殖、存活、血管生成、侵襲和免疫逃逸等關鍵生理過程，在腫瘤進展中發揮核心作用。這些通路常因基因突變、表觀遺傳修飾或微環境影響而失調，使癌細胞能夠繞過生長抑制因子、抵抗細胞凋亡，并維持不受控制的增殖。盡管靶向治療在抑制這些信號級聯反應方面已顯示出潛力，但治療耐藥性和腫瘤異質性仍是主要障礙。為解決這些局限，包括聯合治療、新一代激酶抑制劑和免疫調節策略在內的新興療法正在研發中。

近日，汕頭大學醫學院附屬腫瘤醫院李杰教授團隊在 Drug Resistance Updates 發表了綜述文章

The hallmarks of oncogenic signaling: from pathways to resistance in cancer therapy

一、核心發現：致癌信號通路的“三重失控”機制

癌癥的發生源于致癌信號通路被 “ 劫持 ” ，其激活主要通過三大核心機制，且各機制間存在廣泛交叉協同。

1. 遺傳突變：通路激活的 “ 先天缺陷 ”

遺傳突變是最主要的驅動因素，涉及原癌基因激活與抑癌基因失活。例如， KRAS 突變在胰腺癌中發生率高達 80% ，通過持續激活 MAPK 通路驅動惡性增殖； PTEN 基因沉默則解除對 PI3K/AKT 通路的抑制，讓癌細胞獲得 “ 不死能力 ” 。該綜述詳細列出了關鍵通路的驅動突變，如 EGFR 點突變、 BCR-ABL 染色體易位等，這些突變直接導致通路 “ 持續在線 ” ，突破細胞生長限制。

2. 表觀修飾：通路激活的 “ 后天改寫 ”

DNA 甲基化、組蛋白修飾及非編碼 RNA （ ncRNAs ）構成了通路激活的 “ 表觀調控網絡 ” 。例如，長鏈非編碼 RNA HOTAIR 可通過沉默 PTEN 啟動子，同時激活 PI3K/AKT 和 Wnt /β-catenin 通路； microRNA 家族則通過靶向不同通路關鍵分子，扮演 “ 原癌基因 ” 或 “ 抑癌基因 ” 雙重角色。這些可逆的表觀變化，為藥物開發提供了獨特靶點。

3. 腫瘤微環境：通路激活的 “ 外部推手 ”

腫瘤微環境（ tumor microenvironment, TME ）是通路持續激活的 “ 溫床 ”（圖1）。缺氧誘導 的 HIF-1α 蛋白、腫瘤相關成纖維細胞分泌的 HGF 因子、免疫細胞釋放的 IL-6 等，共同構建了促癌信號網絡。例如，缺氧條件下， HIF-1α 不僅激活 VEGF 促進血管生成，還會與 Notch 通路協同，維持癌癥干細胞特性，增強耐藥能力。

二、耐藥困境：致癌信號網絡的“逃逸藝術”

治療耐藥的本質是信號通路的 “ 適應性重塑 ” ，其核心特征被概括為 12 大耐藥 hallmark（圖2），其中三大機制最為關鍵。

1. 旁路激活與通路再激活 ： 癌細胞可通過 “ 另辟蹊徑 ” 繞過被抑制的通路，例如 BRAF 抑制劑治療后，癌細胞會激活 MET 受體酪氨酸激酶，重新啟動 MAPK 信號。而通路再激活則常見于二次突變，如 EGFR T790M 突變導致一代 EGFR 抑制劑失效。

2. 表型轉換與干細胞樣特性 ： EMT （上皮 - 間質轉化）是癌細胞耐藥的 “ 變身術 ” ， 通過 TGF-β 、 Wnt 等通路驅動，讓癌細胞失去上皮特性、獲得遷移和耐藥能力。同時，信號通路激活會維持癌癥干細胞群體，這類細胞具有高效 DNA 修復能力和慢周期特性，成為治療后復發的 “ 種子 ” 。

3. 腫瘤微環境重塑 ： 耐藥癌細胞會通過分泌細胞因子重塑 TME ，例如招募免疫抑制性巨噬細胞，通過 PI3K/AKT 通路增強癌細胞存活信號；或增加 ECM 密度，形成物理屏障阻礙藥物滲透。

三、治療突破：從“單靶點”到“網絡靶向”的轉型

針對信號通路的復雜性，該綜述總結了四大前沿治療策略，其中聯合治療與精準靶向成為核心方向。

1. 新一代靶向抑制劑：攻克 “ 不可成藥 ” 靶點

過去被視為 “ 不可成藥 ” 的 KRAS 靶點取得重大突破， KRASG12C 抑制劑通過鎖定活性構象，已在臨床展現療效。同時， PI3Kα 抑制劑、 MEK 抑制劑等新一代藥物，通過優化選擇性，降低了對正常細胞的毒性，綜述中列出了多款進入臨床的激酶抑制劑，覆蓋 ALK 、 RET 、 NTRK 等多個驅動靶點。

2. 聯合治療：破解通路冗余與交叉對話

聯合治療已成為突破耐藥的關鍵，例如 BRAF 抑制劑與 MEK 抑制劑聯用，可同時阻斷 MAPK 通路上下游，將黑色素瘤耐藥風險降低 50% ； PI3K 抑制劑與免疫檢查點抑制劑組合，則能通過抑制通路激活增強 T 細胞抗腫瘤活性。綜述強調，聯合方案需基于 “ 通路依賴關系 ” 設計，避免盲目疊加。

3. AI 賦能：精準預測與個性化方案

AI 技術的介入正在改變治療格局，通過整合多組學數據，機器學習模型可精準預測通路依賴關系和耐藥演化軌跡，指導個性化聯合治療設計。例如，基于 TCGA 數據庫的 AI 模型，能提前識別 EGFR 抑制劑耐藥患者，為其匹配聯合 MET 抑制劑的方案。

4. 表觀調控與微環境靶向：開辟新戰場

針對表觀修飾的藥物，如 HDAC 抑制劑、 DNMT 抑制劑，可通過逆轉通路激活的表觀調控，重新使癌細胞對治療敏感；而靶向 VEGF 、 TGF-β 等微環境因子的藥物，則能破壞通路激活的 “ 外部支撐 ” ，與靶向藥協同發揮作用。

四、未來展望：挑戰與突破方向

綜述指出，當前治療仍面臨三大核心挑戰：腫瘤異質性導致的 “ 同一腫瘤不同響應 ” 、通路可塑性引發的耐藥快速演化、以及正常細胞與癌細胞通路交叉導致的治療毒性。未來需聚焦三大方向：一是開發多靶點藥物，同時阻斷核心通路與旁路；二是通過液體活檢動態監測通路活性，實現 “ 適應性治療 ” ；三是深化 AI 與多組學融合，提前預判耐藥路徑。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.drup.2026.101355

制版人：十一

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