iScience丨景乃禾/王然研究團隊合作建立單細胞時空動態算法

近年來， 隨著單細胞轉錄組測序技術 （ Single-cell RNA sequencing, scRNA -seq ） 的快速發展，科學家們能夠在單細胞水平解析基因表達異質性，揭示細胞類型與狀態轉變。 這項技術已經在發育生物學、神經生物學、腫瘤和免疫學等領域實現了研究突破。 然而，傳統單細胞測序技術需解離組織，導致細胞的空間位置信息丟失 ， 無法 解析 細胞間相互 作用 和 組織 微 環境 對細胞命運調控 的關鍵作用。空間轉錄組技術 （ Spatial Transcriptomics, ST ） 的出現， 為解決這一難題 提供了新的途徑。 但 ST 在 細胞尺度的 分辨率 、全轉錄本捕獲深度、 全組織覆蓋 程度等 方面仍存在 巨大 局限。如何將海量單細胞數據與空間信息有效整合，構建高精度、高覆蓋度的時空分子圖譜，一直是發育生物學與空間組學領域的核心挑戰。

近日，廣州 國家實驗室景乃禾團隊 和 西安交通大學 生命科學與技術學院王然團隊 合作，在 國際學術期刊iScience上發表了題為Constructing the spatiotemporal atlas of single-cell lineage trajectories in stereotypic biological structures的研究論文。該研究提出了SCST（ Single-Cell Resolved Spatio -Temporal M apping ）數學模型，通過整合單細胞和空間轉錄組數據，采用“逐層優化”的策略，實現大規模單細胞向空間位置的高精度映射，進一步實現特定組織空間區域內單細胞分布模式的真實模擬。

SCST 模型具體步驟如下：

1. 建立數字坐標系（ Digital Coordinate System ）。 基于空間轉錄組數據，建立目標組織的數字空間坐標系。

2. 多維度單細胞映射（ M ulti- D imension S ingle- C ell mapping , MDSC ）： 提取單細胞和空間轉錄組數據的數學特征 ， 進行回歸模擬， 精準定位單細胞至其原始空間位置 。

3. 三維建模（ 3D Modeling ）： 建立三維模型模擬目標組織的空間結構。

4. 梯度排序算法（ Gradient Sort algorithm ）： 依據基因表達 （或信號通路富集） 梯度 ， 優化細胞空間分布 ；

5. 最優化空間分布算法（ Optimal Spatial Distribution algorithm , OSD ）： 基于歐氏距離進一步優化單細胞 的空間 坐標，揭示細胞 分布的 空間異質性。

針對具有時間序列信息的單細胞和空間轉錄組數據 ，研究團隊開發了 數字譜系追蹤（ Digital lineage tracing ） 算法 ：基于“最短發育距離”假設，重建細胞的時空發育軌跡。

模型評估

研究團隊首先對單細胞空間定位 算法 ——多維度單細胞映射 MDSC Mapping 做了系統性評估 ，該 算法 引入了空間平滑 矯正 （ spatial-smoothing process ）， 顯著提升了單細胞 空間定位 的準確性與穩定性。在與 CytoSPACE 、 Tangram 、 Seurat 、 MNN 等現有方法對比中， MDSC Mapping 在早期 胚胎 發育階段樣本 組織極 小、缺乏空間 “ 地標基因 ” 的情況下表現出更高 的 映射精度。

研究團隊進一步對單細胞空間重建算法——最優化空間分布算法 OSD 做了系統性評估 ，針對特定的組織微環境 （例如小鼠早期胚胎的特定胚層結構、空間轉錄組實驗的特定取樣結構等） ， OSD 能夠 精準 重建單細胞的空間分布模式。通過 與 CSOmap 、 novoSpaRc 等 空間重建 方法相比， OSD 算法能更清晰 的 分辨出不同細胞類型的空間分離，表現出更好的性能。

模型應用

利用 SCST 模型，研究團隊 成功構建了 小鼠 胚胎 原腸運動時期（ E6.5 – E7.5 ） 的單細胞分辨率時空分子圖譜。該圖譜不僅展示了三個胚層中各類細胞的空間分布，還通過 數字譜系追蹤算法 重建了中胚層細胞的 時空 發育軌跡， 描繪了 原條樣細胞（ Primitive Streak Like Cells, PSLCs ）向不同譜系分化的時空路徑。

研究團隊 進一步 將 SCST 應用于斑馬魚尾造血組織（ caudal hematopoietic tissue , CHT ）的系統分析，成功構建了造血干細胞與祖細胞（ hematopoietic stem and progenitor cell , HSPCs ）的 單細胞 空間分布模型，證明該方法適用于不同物種與組織系統。

團隊建立了開源數據平臺 “ scGastrulation ” （ http://scgastrulation.sibcb.ac.cn ），提供基因時空表達查詢、數據可視化及 SCST 分析流程，助力全球科研人員使用該資源。

綜上所述，本研究 開發 了單細胞時空動態算法 SCST ，建立了 “單細胞空間定位 – 空間模式重建 – 時空發育模擬” 的多維解析框架，推動了單細胞與空間組學 研究 的深度融合 。 SCST 有望實現真正的單細胞空間多組學可視化，推動發育生物學、再生醫學和疾病機制研究進入 “ 時空單細胞時代 ” 。

廣州國家實驗室 景乃禾 研究員 、悉尼大學 Patrick P.L. Tam 教授 和西安交通大學王然研究員 為 該論文的 通訊作者 。 王然研究員、 廣州國家實驗室 楊賢法 副 研究員、西安交通大學廉程斐博士為該論文的共同第一作者。西安交通大學王建杰碩士， 中國科學院分子細胞科學卓越創新中心 陳介會博士、錢云工程師、徐姚晨博士，西北大學王連堂教授， 英國劍橋大學 John C. Marioni 教授等在研究過程中提供了大量寶貴的建議和幫助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.isci.2025.114307

王然 研究員任職于 西安交通 大學生命科學與技術學院，長期從事 生物信息學 與 胚胎早期發育 的研究，作為通訊作者和第一作者（含共同）在 Cell Research 、 Nature Communications 、 Cell Reports 等 國際學術 期刊發表研究論文數篇。目前，由于課題進展需要，特招聘博士后 2 名，并歡迎各位研究生及本科生聯系報考。 感興趣的學生學者請投遞簡歷 。應聘理由請注明：姓名—博士后應聘，或姓名—研究生 / 本科生報考。

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