eClinicalMedicine丨張力團隊：APG-2449臨床研究

ALK 酪氨酸激酶抑制劑（ TKI ）的出現(xiàn)顯著改善了晚期 ALK 陽性 NSCLC 患者預(yù)后，但耐藥的發(fā)生仍是當前臨床面臨的重要挑戰(zhàn)。第三代 ALK-TKI 勞拉替尼是耐藥后的標準治療選擇，但當腫瘤通過 ALK 基因以外的復(fù)雜機制（如 FAK 通路激活）產(chǎn)生耐藥時，勞拉替尼的療效可能受限。研究顯示， FAK 信號通路可能參與 ALK 陽性 NSCLC 患者的早期耐藥【2】。因此，開發(fā)能夠有效抑制 FAK 活性，兼具良好療效與安全性的新一代 ALK-TKI 成為臨床治療的迫切需求。

中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授、趙洪云教授團隊牽頭 開展的 多中心開放標簽單臂 I 期臨床試驗（ NCT03917043 ），旨在評估 APG-2449 在初治及二代 TKI 耐藥的 ALK/ROS1 陽性非小細胞肺癌（ NSCLC ）患者中的療效和安全性，同時通過生物標志物分析探索潛在療效預(yù)測因子。 相關(guān)成果已于近日以：Safety,pharmacokinetic, pharmacodynamic, and efficacy properties of orally administered APG-2449 in patients with advanced ALK+ and ROS1+ non-small-cell lung cancer: amulticentre, open-label, single-arm phase 1 trial為題 在eClinicalMedicine【1】發(fā)表。世和基因承擔了該臨床試驗的基因檢測工作，助力患者精準篩選和療效生物標志物探索。

研究共納入 144 例晚期實體瘤患者（其中 130 例為 NSCLC ）。給藥劑量范圍 150-1500mg/d ，最終確定 1200mg/d 為推薦二期劑量（ RP2D ）。入組患者被分為四個隊列： TKI 初治 ALK + NSCLC 、 TKI 耐藥 ALK + NSCLC 、 TKI 初治 ROS1 + NSCLC 及 TKI 耐藥 ROS1 + NSCLC 。主要研究終點為安全性，次要終點包括藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和療效指標如客觀緩解率（ ORR ）、 PFS 等。所有患者均經(jīng) IHC 、 FISH 或世和百邁康 ? NGS 篩選合格入組。

表 1. 入組 NSCLC 患者驅(qū)動突變篩選方法

研究結(jié)果

APG-2449表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性且安全可控

療效分析顯示，在初治 ALK + NSCLC 患者中（ n=14 ，接受 RP2D 治療）， ORR 達到 78.6% （ 11/14 ），中位 PFS 尚未達到， 24 個月 PFS 率為 64.3% ，提示 APG-2449 具有持久的腫瘤抑制效果 。在二代 TKI 耐藥的 ALK + NSCLC 患者中， ORR 達到 22.2% （ 14/63 ） 。 29 例 ALK + 患者二代 TKI 耐藥后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，經(jīng) APG-2449 治療，顱內(nèi) ORR 達到 37.9% （ 11/29 ），為腦轉(zhuǎn)移患者提供了重要治療選擇 。

APG-2449 在腦脊液與游離血漿濃度比值達到 0.65-1.66 ，且在兩者之間觀察到正相關(guān)性，為其在腦轉(zhuǎn)移患者中觀察到的顯著療效提供了藥代動力學(xué)基礎(chǔ)。

此外，藥物整體耐受性良好，無劑量限制性毒性（ DLT ）發(fā)生，治療相關(guān)不良事件（ TRAE ）發(fā)生率為 91.7% ，但多數(shù)為輕度；劑量減少和中斷的發(fā)生率較低（分別為 6.3% 和 19.4% ），且無治療相關(guān)死亡。

基線驅(qū)動突變特征和組織FAK高水平磷酸化與療效相關(guān)

在 TKI 耐藥患者中，腫瘤組織中的磷酸化 FAK （ pFAK ）高表達（高于中位數(shù)）與更長的 PFS 顯著相關(guān)，且 ORR 呈現(xiàn)改善趨勢 。此外，外周血單核細胞中的 pFAK 水平在 APG-2449 給藥后下降，尤其在響應(yīng)者中更為明顯 ，提示 FAK 抑制可能是 APG-2449 克服耐藥的關(guān)鍵機制。

經(jīng) NGS 檢測發(fā)現(xiàn)， TKI 治療失敗的 ALK + 患者基線突變存在較高的異質(zhì)性，且基線突變特征與患者最佳療效（ BOR ）相關(guān) 。進一步療效分析提示，基線攜帶 ALK 復(fù)合突變（ n=1 ）以及存在旁路 / 下游通路激活突變（ n=6 ）的患者，對 APG-2449 的治療反應(yīng)較差（ ORR=0% ），而其他 22 例患者 ORR 可改善至 45.5% 。

綜上所述，基線組織 FAK 磷酸化水平以及驅(qū)動基因突變特征，可能是 APG-2449 潛在的療效預(yù)測生物標志物。

本研究證實，APG-2449作為新型FAK/ALK/ROS1多靶點抑制劑，在ALK/ROS1陽性非小細胞肺癌患者中展現(xiàn)出卓越療效與良好安全性，尤其為二代TKI耐藥及腦轉(zhuǎn)移患者提供了治療選擇。生物標志物探索進一步揭示 pFAK 水平以及基線突變特征與療效的相關(guān)性，為精準治療策略奠定基礎(chǔ)。

原文鏈接：https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(25)00489-4/fulltext

制版人：十一

參考文獻

1.Ma, Y., et al., Safety, pharmacokinetic, pharmacodynamic, and efficacy properties of orally administered APG-2449 in patients with advanced ALK+ and ROS1+ non-small-cell lung cancer: a multicentre , open-label, single-arm phase 1 trial.eClinicalMedicine, 2025. 89.

2. Haderk , F., et al., Focal adhesion kinase-YAP signaling axis drives drug-tolerant persister cells and residual disease in lung cancer.NatCommun, 2024. 15(1): p. 3741.

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