老年乳腺癌患者的“精準(zhǔn)武器”：ADC 藥物臨床應(yīng)用全解析

摘要乳腺癌是全球女性高發(fā)的癌癥，其中 65 歲以上老年患者占新發(fā)病例近一半，因體弱并發(fā)癥多多重用藥使陷入治療困境。抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）作為“精準(zhǔn)導(dǎo)彈”，徹底改變了患乳腺癌老年女性的治療格局。本文結(jié)合EMILIADESTINY-Breast等多項(xiàng)重磅臨床試驗(yàn)，拆解 T-DM1、T-DXd、SG 等主流 ADC 的療效數(shù)據(jù)（無(wú)進(jìn)展生存期 PFS、總生存期 OS 顯著提升）與安全風(fēng)險(xiǎn)，梳理前沿 ADC 的潛力，分享臨床用藥的關(guān)鍵要點(diǎn)，為老年患者的個(gè)體化治療提供了實(shí)用參考。

一、老年乳腺癌的治療：困境與ADC 藥物的破局

臨床工作者們都有體會(huì)，乳腺癌在老年和年輕患者完全是“兩種戰(zhàn)場(chǎng)”。數(shù)據(jù)顯示，在 2020 年全球乳腺癌新發(fā)病例有 230 萬(wàn)，預(yù)計(jì) 2040 年將增至 296 萬(wàn)，其中 65 歲以上的人群占比約 50%。這些患者不僅只患癌，還可能伴有高血壓、糖尿病、慢性肺病，同時(shí)使用多種藥物，治療時(shí)一不留神就可能引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

更讓人頭疼的是，以往的癌癥臨床試驗(yàn)里，老年患者常常“缺席”——EMILIA 試驗(yàn)中 65 歲以上患者僅占 13.9%，DESTINY-Breast 系列試驗(yàn)也只有 18%-23.9%。這使得醫(yī)生僅憑經(jīng)驗(yàn)用藥，很難找到針對(duì)性的循證依據(jù)。

好在ADC藥物的出現(xiàn)打破了僵局。這類(lèi)藥物就像“精準(zhǔn)導(dǎo)彈”，把抗體的靶向性和化療藥物的細(xì)胞毒性結(jié)合起來(lái)，能精準(zhǔn)打擊癌細(xì)胞，減少對(duì)正常組織的損傷。對(duì)于體質(zhì)較弱的老年患者來(lái)說(shuō)，這種“高效低毒”的特性簡(jiǎn)直是量身定制，也讓“因齡廢治”的局面逐漸成為過(guò)去。

二、主流ADC 藥物：老年患者的療效與安全實(shí)測(cè)（一）T-DM1：穩(wěn)妥可靠的“老牌選手”

T-DM1是較早獲批的抗 HER2 ADC的藥物，將曲妥珠單抗的靶向能力和 DM1 的殺傷作用進(jìn)行結(jié)合，能精準(zhǔn)識(shí)別HER2陽(yáng)性癌細(xì)胞。EMILIA 試驗(yàn)中，T-DM1 治療既往接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉醇治療的晚期患者，整體中位 PFS 達(dá)到9.6個(gè)月，比傳統(tǒng)化療（拉帕替尼 + 卡培他濱）的 6.4 個(gè)月相比顯著延長(zhǎng)。

雖然 65 歲以上亞組的生存獲益不如年輕群體明顯，75 歲以上患者的 PFS 和 OS 改善甚至沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但 KAMILLA 試驗(yàn)給出了更安心的數(shù)據(jù) ——373 名 65 歲以上患者使用后，3 級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率 42.9%（年輕患者 33.2%），主要是血小板減少、肝毒性等，治療中斷率僅14.3%。對(duì)于體能狀態(tài)一般的老年患者，T-DM1 就像 “穩(wěn)健派選手”，雖然不算驚艷，但安全性有所保障。

（二）T-DXd：療效驚艷的 “后起之秀”

T-DXd 是抗 HER2 ADC 的“明星藥”，藥物抗體比更高，還能通過(guò)“旁觀者效應(yīng)”殺傷周邊的癌細(xì)胞，適用范圍也更為廣泛。DESTINY-Breast03 試驗(yàn)中，它治療 HER2 陽(yáng)性晚期患者，中位 PFS 高達(dá)29.0個(gè)月，是 T-DM1（7.2 個(gè)月）的4倍多，OS 也從 42.7 個(gè)月提升到52.6個(gè)月。

其中老年患者也能分到了這份“紅利”：65 歲以上群體的中位 PFS 25.1 個(gè)月，OS 未達(dá)到，和年輕患者（30.4 個(gè)月 PFS）差距不大（原文表 3）。在藥物安全性方面，老年患者 3 級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為 65.5%（年輕患者 53.6%），最需要警惕的是間質(zhì)性肺病（ILD），65 歲以上不良反應(yīng)發(fā)生率為 17.5%。但 TREX-Old 真實(shí)世界研究顯示，70 歲以上患者使用后，ILD 多為 1-2 級(jí)，調(diào)整劑量后都能堅(jiān)持治療，不用過(guò)度恐慌。

（三）SG：難治性亞型的 “攻堅(jiān)利器”

SG 是靶向 TROP2，專門(mén)針對(duì)三陰性乳腺癌（TNBC）和 HR+/HER2 - 乳腺癌這類(lèi)難治亞型。在ASCENT 試驗(yàn)中，65 歲以上難治性 TNBC 患者使用 SG 后，中位 PFS 從化療的 2.4 個(gè)月顯著提升到7.1個(gè)月，OS 從 8.9 個(gè)月延長(zhǎng)至14.7個(gè)月，45% 的患者出現(xiàn)了治療應(yīng)答，比年輕患者的28%還高。

TROPiCS-02 試驗(yàn)中，HR+/HER2 - 老年患者也獲得了6.7個(gè)月的中位 PFS，遠(yuǎn)超化療的 3.5 個(gè)月。不過(guò) SG 的 “毒性也更突出”，65 歲以上患者發(fā)生的 3 級(jí)以上不良反應(yīng)有所增加，如：中性粒細(xì)胞減少、腹瀉發(fā)生率較高，其中37% 需要調(diào)整用藥劑量，但治療中斷率僅 2%（原文表 7）。簡(jiǎn)單說(shuō)，SG 療效足夠好，只要做好毒性管理，老年患者也能安全有效的使用。

三款ADC 藥物不良反應(yīng)直觀對(duì)比

下面兩張圖清晰展示了 T-DM1、T-DXd、SG 在普通人群和 65 歲以上人群中不良反應(yīng)的差異：左圖是所有級(jí)別不良反應(yīng)的發(fā)生頻率，右圖是 3 級(jí)以上嚴(yán)重不良反應(yīng)，能明顯看出老年患者的不良反應(yīng)發(fā)生率整體是偏高的，但不同藥物的 “短板” 不同 ——T-DXd 要注意 ILD，SG 要警惕腹瀉和中性粒細(xì)胞減少。

三、新興ADC：老年患者的未來(lái)新選擇

除了上述的三款常用藥物，幾款新興ADC也展現(xiàn)出潛力。Dato-DXd同樣靶向TROP2，在 TROPION-PanTumor01 試驗(yàn)中，HR+/HER2 - 和 TNBC 老年患者的客觀緩解率（ORR）分別達(dá)到26.8%和31.8%，中位 PFS 最高 8.3 個(gè)月，不良反應(yīng)以口腔炎、惡心為主，嚴(yán)重毒性相對(duì)較少。

ARX-788是另一款抗 HER2 ADC，血液毒性和胃腸道反應(yīng)比 T-DM1、T-DXd 要更加的輕微，特別適合體質(zhì)弱的老年患者，但目前還沒(méi)公布年齡相關(guān)亞組數(shù)據(jù)。

RC48在真實(shí)世界研究中，老年 HER2 陽(yáng)性患者的中位 PFS5.9個(gè)月，ORR29.6%，安全性尚可，只是樣本量較小，需要更多數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

這些新興藥物就像“潛力股”，雖然目前針對(duì)老年患者的證據(jù)不足，但憑借更優(yōu)的安全性或更廣的適用范圍，未來(lái)可能成為老年患者的重要選擇。

四、老年患者用ADC：這 3 個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)不能少

聊了這么多相關(guān)藥物，其實(shí)老年乳腺癌治療的核心不是“選什么藥”，而是“怎么安全用藥”。

首先，老年綜合評(píng)估（GA）是前提。不能只看年齡，更需要評(píng)估患者的體能狀態(tài)、并發(fā)癥、用藥史，可使用 G8 評(píng)分或 G-CODE 工具來(lái)判斷耐受度——有的 80 歲患者體能狀態(tài)好，可以耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量；有的 65 歲患者體弱多病，就需要減量使用。

其次，劑量調(diào)整需靈活。比如 T-DXd 可以根據(jù)患者體能從低劑量開(kāi)始，SG 出現(xiàn)腹瀉時(shí)要及時(shí)減量，這樣能大幅降低不良反應(yīng)的發(fā)生。還要注意藥物之間的相互作用，老年患者多重用藥，要避免 ADC 和其他藥物的疊加毒性。

最后，多學(xué)科協(xié)作是保障。腫瘤科醫(yī)生要和老年病科、藥劑科醫(yī)生配合，監(jiān)測(cè)肝腎功能、心臟功能，及時(shí)處理并發(fā)癥。曾經(jīng)臨床上有一位 72 歲的 HER2 陽(yáng)性患者，用 T-DXd 后出現(xiàn)輕度ILD，呼吸科醫(yī)生及時(shí)介入調(diào)整用藥，患者最終完成治療，PFS 達(dá)到 18 個(gè)月。

五、總結(jié)：老年乳腺癌治療，ADC 帶來(lái)新希望

老年乳腺癌患者不再是“治療禁區(qū)”，ADC 藥物憑借精準(zhǔn)靶向性和可控安全性，成為這個(gè)群體的“福音”——T-DM1 穩(wěn)妥可靠，T-DXd 療效驚艷，SG 專攻難治亞型，新興 ADC 更帶來(lái)更多可能。

但目前老年患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不夠充足，很多結(jié)論來(lái)自亞組分析，未來(lái)需要開(kāi)展更多專門(mén)針對(duì)老年群體的研究，優(yōu)化劑量方案和毒性管理。在臨床應(yīng)用中，我們不能因年齡放棄治療，而要通過(guò)綜合評(píng)估、個(gè)體化用藥和多學(xué)科協(xié)作，讓每一位老年患者都能獲得有質(zhì)量的生存。

希望這篇文章能給大家?guī)?lái)啟發(fā)，也期待未來(lái)有更多突破性進(jìn)展，讓老年乳腺癌患者的治療之路更順暢、更安心！

識(shí)別微信二維碼，添加抗體圈小編，符合條件者即可加入抗體圈微信群！

請(qǐng)注明：姓名+研究方向！

本公眾號(hào)所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來(lái)源和作者，不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個(gè)人可與我們聯(lián)系(cbplib@163.com)，我們將立即進(jìn)行刪除處理。所有文章僅代表作者觀點(diǎn)，不代表本站立場(chǎng)。