時杰教授｜失眠藥物成癮機制與DORA類藥物的臨床價值

導(dǎo)語

近年來，失眠的發(fā)生率日益升高，越來越多的人出現(xiàn)了入睡困難、早醒、睡眠時間短等多種失眠問題。在失眠藥物治療中，成癮風(fēng)險始終是醫(yī)患共同關(guān)注的焦點。以苯二氮?類藥物（BZDs）和非苯二氮?類藥物（non-BZDs）為代表的傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物，雖然可以改善睡眠，卻伴隨著成癮、耐受性與日間功能損害等隱憂。

隨著雙食欲素受體拮抗劑（DORA）類藥物的問世，失眠管理是否已迎來更安全、更精準的新階段？我們特別邀請到北京大學(xué)中國藥物依賴性研究所時杰教授，從藥物機制、循證依據(jù)與臨床實踐出發(fā)，深入解讀失眠治療中的依賴風(fēng)險與用藥策略，以期為臨床工作提供參考。

專家簡介

時杰 教授

北京大學(xué)中國藥物依賴性研究所

• 醫(yī)學(xué)博士，教授，博士生導(dǎo)師

• 國家杰出青年基金獲得者，教育部長江學(xué)者特聘教授

• 北京大學(xué)博雅特聘教授，中國腦計劃重大項目首席科學(xué)家，國務(wù)院政府特殊津貼獲得者

• 北京大學(xué)中國藥物依賴性研究所常務(wù)副所長

• 藥物依賴性研究北京市重點實驗室主任

• 中國毒理學(xué)會藥物依賴性專業(yè)委員會主任委員

• 國家禁毒委中國毒品濫用防治專家委員會副主任委員兼秘書長

• 中國睡眠研究會副理事長

• 海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會睡眠醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會副主任委員兼秘書長

• 長期從事藥物成癮及睡眠障礙等相關(guān)疾病的神經(jīng)機制和干預(yù)策略研究，多次獲得教育部優(yōu)秀成果自然科學(xué)獎一等獎、中華醫(yī)學(xué)科技獎一等獎和二等獎、吳階平-保羅·楊森醫(yī)學(xué)藥學(xué)獎等學(xué)術(shù)獎勵

從機制到風(fēng)險

失眠治療藥物的成癮困境與破局之路

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一、從藥理學(xué)機制與臨床風(fēng)險角度看，傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物與新型雙食欲素受體拮抗劑（DORA）類藥物在成癮風(fēng)險方面有何根本區(qū)別？

時杰 教授

北京大學(xué)中國藥物依賴性研究所

隨著社會壓力增大，全球范圍內(nèi)受失眠困擾的人群明顯增多。《柳葉刀》子刊曾統(tǒng)計，約有三分之一的人存在不同程度的睡眠問題1。認知行為療法雖是失眠的首選治療方案，但由于其治療周期長、起效慢，更多患者仍傾向于選擇藥物治療。目前，許多失眠治療藥物屬于管制藥物，例如臨床常用的BZDs及non-BZDs藥物，均屬于γ-氨基丁酸（GABA）受體激動劑，具有中樞抑制作用。GABA受體包含多個亞基，其中主要是α1亞基參與鎮(zhèn)靜催眠過程。BZDs對GABA受體亞基缺乏選擇性，發(fā)揮藥理作用的同時也帶來成癮風(fēng)險及肌肉松弛等不良反應(yīng)，老年人使用需特別警惕骨折風(fēng)險。non-BZDs雖對GABA受體亞基選擇性更高，但高劑量時對其他的受體亞基也有一定的作用，成癮和戒斷癥狀風(fēng)險依然存在。因此這兩類藥物在使用過程中須注意用藥時間與劑量，嚴格遵循醫(yī)囑，這對患者使用上提出了要求。

藥物的作用特點與其藥理機制直接相關(guān)。正是由于傳統(tǒng)藥物的機制局限，當(dāng)前研發(fā)趨勢轉(zhuǎn)向探索不同機制、更安全的藥物。近年來出現(xiàn)的DORA類藥物（雷生類藥物），通過作用于食欲素受體（OXIR/OX2R），抑制覺醒驅(qū)動力來改善睡眠。其作用機制與GABA受體途徑不同，不涉及與成癮相關(guān)的中樞靶點，因此成癮風(fēng)險顯著降低2。這類藥物在保障藥物療效的同時兼具良好的安全性，目前在國內(nèi)尚未列管（未被列入國家精神藥品管制目錄）。

從證據(jù)到臨床

DORA類藥物的價值落地與患者獲益

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二、許多研究顯示DORA類藥物未發(fā)現(xiàn)成癮相關(guān)的證據(jù)。請您結(jié)合關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)，進一步解讀其背后的循證學(xué)依據(jù)？

時杰 教授

北京大學(xué)中國藥物依賴性研究所

DORA類藥物之所以受到廣泛關(guān)注，源于其獨特的作用機制——通過抑制覺醒促進睡眠，而非廣泛性中樞抑制，因此成癮風(fēng)險更低。新藥的上市需經(jīng)過嚴格的試驗驗證其療效與安全性。DORA類藥物成癮風(fēng)險相關(guān)的關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)有3-5：

1. 動物實驗顯示，DORA類藥物在成癮相關(guān)測試（如自身給藥、條件性位置偏愛實驗）中均未顯示出具有濫用潛力，也無戒斷癥狀。

2. 臨床研究進一步證實，立即停藥后沒有觀察到戒斷癥狀或反跳性失眠，整體安全性優(yōu)于傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物。

3. 該類藥物雖在國內(nèi)上市不久，但在國外已應(yīng)用數(shù)年。從美國FDA、歐盟EMA等監(jiān)管機構(gòu)的不良反應(yīng)監(jiān)測及真實世界數(shù)據(jù)來看，目前尚未發(fā)現(xiàn)濫用人群或相關(guān)報告。相比之下，BZDs及non-BZDs每年均有較多藥物濫用報道。

因此，DORA類藥物盡管上市時間不長，其有效性與安全性已獲得臨床認可。綜合動物實驗、臨床試驗及真實世界證據(jù)，雷生類藥物在成癮與戒斷風(fēng)險方面表現(xiàn)出了顯著優(yōu)勢，為臨床提供了相對安全的選擇。

三、基于DORA類藥物無成癮性證據(jù)這一優(yōu)勢，您認為其在失眠患者的長期管理中能提供哪些獨特的臨床價值？

時杰 教授

北京大學(xué)中國藥物依賴性研究所

失眠患者往往需要長期治療，因此在藥物選擇中必須重視風(fēng)險管控。目前失眠癥的用藥指南，一般不推薦長期使用BZDs或non-BZDs，因長期、大劑量使用會顯著增加成癮風(fēng)險，需采取間歇性給藥或階段性換藥策略以降低風(fēng)險。然而，傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物因普遍存在耐受性問題，患者使用劑量會不斷增加，不可長期、大劑量使用，這為慢性失眠患者的用藥帶來挑戰(zhàn)。

DORA類藥物因其具有不同的藥理機制，在長期使用中安全性更高，為失眠的長期管理提供了新選擇。《失眠癥診斷和治療指南（2025版）》也推薦，當(dāng)首選藥物產(chǎn)生耐受性/嚴重不良反應(yīng)、長期使用導(dǎo)致難以減停等情況下可以考慮換藥，其中就提及更換為DORA類藥物6。

除此之外，藥物對日間功能的影響也至關(guān)重要，是另一更高層次的要求。許多患者第二天需要工作、學(xué)習(xí)或駕駛，因此他們不僅夜間要睡得好，還應(yīng)盡可能減少對次日日間功能的影響。以達利雷生為例，其半衰期適中，效果更接近生理睡眠，對日間功能影響小，對需要工作、學(xué)習(xí)或日間狀態(tài)要求較高的患者來說，是一個更好的選擇。該優(yōu)勢也被指南認可，適用于需長期用藥或換藥的患者群體。

四、失眠患者常共患精神障礙或者其他軀體疾病，在處理這類共病患者的失眠問題時，應(yīng)如何制定治療策略，既有效改善其睡眠質(zhì)量，又避免潛在的安全性問題？

時杰 教授

北京大學(xué)中國藥物依賴性研究所

失眠癥的共病問題是臨床中的難點，共病患者用藥種類多，風(fēng)險疊加。失眠常伴隨軀體疾病（如慢性疼痛），或精神障礙（如焦慮、抑郁）、神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如癡呆、阿爾茨海默病）等。鎮(zhèn)靜催眠藥與鎮(zhèn)痛藥聯(lián)用不當(dāng)可能顯著增加成癮甚至死亡風(fēng)險7。因此，共病治療中需要謹慎選擇藥物，最大限度降低成癮及其他安全隱患。舉幾個例子：

1. 失眠共患慢性疼痛：DORA類藥物因其非中樞抑制機制，僅通過抑制覺醒改善睡眠，在聯(lián)用中安全性更高。

2. 失眠共患抑郁癥：抑郁癥患者中超過90%存在失眠問題，DORA類藥物作為精神科用藥具有較好的適用性。

3. 失眠共患阿爾茨海默病：阿爾茨海默病患者需長期用藥，早期干預(yù)并選用適當(dāng)藥物，有助于控制藥物劑量、降低風(fēng)險。

綜上，共病治療需兼顧療效與安全性，重點考量成癮風(fēng)險與藥物相互作用。現(xiàn)有基礎(chǔ)與臨床研究證據(jù)均支持DORA類藥物是共病失眠患者的優(yōu)選治療方案。

（本文內(nèi)容根據(jù)時杰教授的訪談發(fā)言整理）

參考文獻：

1. Blanken TF, Benjamins JS, et al. Insomnia disorder subtypes derived from life history and traits of affect and personality. Lancet Psychiatry. 2019;6(2):151-163.

2. 陳香,王匯澤,余果.新型雙食欲素受體拮抗劑上市藥物的藥動學(xué)與藥效學(xué)研究進展[J].中國新藥雜志,2024,33(12):1243-1249.

3. Zarrabian S, Riahi E, et al. The potential role of the orexin reward system in future treatments for opioid drug abuse. Brain Res. 2020;1731:146028.

4. 陳貴海,李毅,等.達利雷生臨床應(yīng)用專家共識及監(jiān)管建議[J].中國新藥雜志,2024,33(8):836-843.

5. 鄭俊瑋,時杰,等.鎮(zhèn)靜催眠藥的合理使用與濫用[J].四川大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）,2023,54(2):231-239.DOI:10.12182/20230260302.

6. 中國睡眠研究會.失眠癥診斷和治療指南（2025版）[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2025,105(34):2960-2981.

7. Kleinman RA, Weiss RD. Benzodiazepine-Involved Overdose Deaths in the USA: 2000-2019. J Gen Intern Med. 2022;37(8):2103-2109.

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本文轉(zhuǎn)載自《醫(yī)脈通神經(jīng)科》。