告別傳統(tǒng)藥物困局：達(dá)利雷生引領(lǐng)卒中合并失眠的長期安全治療新紀(jì)元

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DORAs為卒中與睡眠管理注入新力量。

失眠是最為常見的睡眠問題之一，長期失眠影響個(gè)體的正常生活和工作，增加罹患各種健康問題的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)“卒中與失眠”的疾病管理，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院脫厚珍教授圍繞“卒中合并失眠管理進(jìn)展”進(jìn)行了精彩的學(xué)術(shù)分享，為卒中合并失眠的臨床管理提供了全新視角。

近半數(shù)卒中患者深受失眠困擾，睡眠管理亟待重視與加強(qiáng)

卒中是失眠的易感因素，2024年一項(xiàng)匯總了使用失眠評(píng)估診斷工具的全球21個(gè)研究的meta分析顯示，卒中患者相關(guān)失眠的發(fā)生率為49.31%，這意味著近半數(shù)卒中患者受失眠困擾[1]。脫厚珍教授指出，卒中與失眠的病理生理機(jī)制相互影響。一方面，卒中可引起睡眠及覺醒功能紊亂，如幕上卒中會(huì)使非快速眼動(dòng)睡眠期（NREM） 縮短，引起總睡眠時(shí)間減少，睡眠效率降低[2]。另一方面，失眠可引起交感神經(jīng)、下丘腦-垂體-腎上腺（HAP）軸及炎性因子的改變，增加卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3,4]。

圖 卒中與失眠相互影響的病理生理機(jī)制

卒中后的失眠還會(huì)影響患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，降低卒中患者的生活質(zhì)量（HRQoL評(píng)估），增加患者抑郁、焦慮的風(fēng)險(xiǎn)，影響其思維功能，導(dǎo)致日間功能受損，最終造成患者工作能力的顯著下降[7,8]。因此，睡眠管理應(yīng)成為卒中一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的主要組成部分，通過合理干預(yù)睡眠障礙，減少腦卒中的發(fā)病率和死亡率，并改善患者的康復(fù)效果。

聚焦卒中相關(guān)失眠評(píng)估與管理，提升患者綜合獲益

卒中相關(guān)失眠包括卒中前失眠和卒中后失眠，脫厚珍教授強(qiáng)調(diào)，對(duì)卒中相關(guān)失眠患者，臨床管理需先建立科學(xué)的評(píng)估體系，再根據(jù)患者具體情況制定分層治療方案。主要評(píng)估內(nèi)容包括詳細(xì)的病史，睡眠日記，潛在軀體及精神疾病評(píng)估，生活質(zhì)量和日間功能問卷，以及適當(dāng)?shù)乃吡勘恚蹲渲邢嚓P(guān)睡眠障礙評(píng)估與管理中國專家共識(shí)2023》中也明確指出，卒中患者失眠障礙及失眠癥狀患病率很高，對(duì)卒中患者應(yīng)盡早進(jìn)行失眠癥狀評(píng)估及必要的干預(yù)（I類推薦，B-NR級(jí)證據(jù)）[10]。

失眠的干預(yù)方式主要包括認(rèn)知行為療法、心理治療、物理治療、藥物治療和中國民族醫(yī)藥治療等[11]。在藥物治療方面，絕大多數(shù)失眠藥物在實(shí)現(xiàn)失眠治療目標(biāo)的同時(shí)，因存在成癮性、停藥后戒斷反應(yīng)等安全性問題，限制了其臨床應(yīng)用，也降低了治療的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。如苯二氮卓類藥物會(huì)增加老年患者跌倒風(fēng)險(xiǎn)[12]、增加認(rèn)知障礙卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[13,14]，長期使用還可能產(chǎn)生耐藥性。此外，卒中患者多為中老年人，常伴隨多種基礎(chǔ)疾病，不僅患者用藥依從性較差，藥物間相互作用的風(fēng)險(xiǎn)也需重點(diǎn)考量。同時(shí)，這類患者普遍存在認(rèn)知功能受損風(fēng)險(xiǎn)高、卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSA）患病率高及運(yùn)動(dòng)功能障礙等問題，這些因素均對(duì)藥物的安全性和適用性提出了更嚴(yán)苛的要求。

從機(jī)制到臨床，雙食欲素受體拮抗劑重塑失眠治療格局

理想的失眠藥物不僅應(yīng)改善睡眠維持、入睡、睡眠質(zhì)量和日間功能，而且應(yīng)安全長期使用，無殘留效應(yīng)或耐受、反彈或依賴癥狀。以食欲素系統(tǒng)為靶點(diǎn)的失眠治療藥物研發(fā)逐漸成為領(lǐng)域內(nèi)的關(guān)注焦點(diǎn)。食欲素由下丘腦外側(cè)區(qū)分泌，食欲素神經(jīng)元通過結(jié)合食欲素受體，激活促覺醒神經(jīng)元，維持機(jī)體覺醒狀態(tài)，參與調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期。當(dāng)食欲素系統(tǒng)過度激活時(shí)，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體處于過度覺醒狀態(tài)，進(jìn)而誘發(fā)或加重失眠。基于這一機(jī)制，通過阻礙食欲素與受體的結(jié)合，可有效抑制過度覺醒，在促進(jìn)入睡的同時(shí)，顯著改善睡眠維持[15-17]。

雙食欲素受體拮抗劑（DORAs）可選擇性拮抗OX1R和OX2R，阻礙食欲素與受體結(jié)合，降低夜間過度覺醒，促進(jìn)入睡同時(shí)改善睡眠維持[18]。發(fā)表在

Sleep Medicine Reviews

圖 DORAs治療機(jī)制

目前國際上已批準(zhǔn)用于臨床失眠管理的DOARs藥物包括蘇沃雷生、萊博雷生、達(dá)利雷生，其中達(dá)利雷生是歐洲藥品管理局（EMA）目前唯一批準(zhǔn)的可改善日間功能的DORAs類失眠藥，其口服吸收迅速, 給藥后1-2h血藥濃度達(dá)峰，藥物半衰期約8h，可持續(xù)作用整夜睡眠且避免次日殘留影響日間功能，每日給藥、重復(fù)多日后未觀察到藥物在體內(nèi)蓄積，這些藥代動(dòng)力學(xué)特征更匹配失眠治療需求。

一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的3期臨床研究證實(shí)，與安慰劑相比，達(dá)利雷生50mg治療第1個(gè)月和第3個(gè)月可顯著改善失眠患者睡眠后覺醒時(shí)間（WASO）和持續(xù)睡眠潛伏期（LPS），患者自我報(bào)告的睡眠時(shí)間（sTST）及失眠日間癥狀和影響問卷（IDSIQ）評(píng)分也有顯著改善[20]。基于充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，達(dá)利雷生已被納入國內(nèi)外多項(xiàng)指南與共識(shí)，成為失眠治療的一線推薦用藥。

圖 達(dá)利雷生國際多中心3期臨床研究結(jié)果

全球多個(gè)國家開展的臨床觀察性研究也在持續(xù)驗(yàn)證達(dá)利雷生在真實(shí)世界臨床場(chǎng)景中的療效。在真實(shí)世界的臨床實(shí)踐中，已證實(shí)達(dá)利雷生可有效治療慢性成人失眠障礙患者，包括合并精神和神經(jīng)疾病的患者。美國一項(xiàng)研究納入86例患者（其中15例為OSA患者），治療30天后，患者的失眠嚴(yán)重程度指數(shù)（ISI）獲得具有臨床意義的改善，合并OSA的患者也有相同獲益[21]。意大利兩項(xiàng)研究顯示，合并抑郁、焦慮及癲癇的患者，達(dá)利雷生在改善其睡眠狀況的同時(shí)，并未導(dǎo)致原有基礎(chǔ)疾病加重[22,23]。

小結(jié)

卒中與失眠關(guān)系密切，近半數(shù)卒中患者受失眠困擾。睡眠管理對(duì)卒中防治至關(guān)重要，傳統(tǒng)失眠藥物存在安全性問題，對(duì)卒中患者適用性受限。DORAs以食欲素系統(tǒng)為靶點(diǎn)，可有效抑制過度覺醒，顯著改善睡眠維持能力。其中達(dá)利雷生經(jīng)臨床研究證實(shí)，能顯著改善睡眠指標(biāo)及日間功能，對(duì)于合并精神和神經(jīng)疾病的患者同樣適用。展望未來，達(dá)利雷生有望填補(bǔ)失眠藥物長期安全治療的空白，為我國睡眠醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的持續(xù)創(chuàng)新發(fā)展注入新的活力。

專家簡(jiǎn)介

脫厚珍 教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院

• 博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)睡眠障礙學(xué)組委員
  

• 北京醫(yī)學(xué)會(huì)帕金森病和運(yùn)動(dòng)障礙分會(huì)常委
  

• 北京神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)腦腸軸專委會(huì)主任委員
  

• 中國罕見病聯(lián)盟自免腦專委會(huì)常委
  

• 中國老年保健協(xié)會(huì)神經(jīng)變性病專業(yè)委員會(huì)副主任委員
  

• 中國老年醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)專業(yè)委員會(huì)常委兼副總干事
  

• 北京神經(jīng)內(nèi)科學(xué)會(huì)睡眠障礙專業(yè)委員會(huì)副主任委員
  

• 主要研究方向：運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，包括帕金森病，不安腿綜合征。
  

• 主持完成國家自然科學(xué)基金3項(xiàng)，市級(jí)科研基金多項(xiàng)，以第一作者或通訊作者發(fā)表SCI及核心期刊論文多篇，以第一完成人獲授權(quán)專利3項(xiàng)，出版專著《神經(jīng)內(nèi)科疾病病例精解》（主編），《不安腿綜合征》（副主編）

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本文轉(zhuǎn)載自醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道。

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