生物標志物：NSCLC 免疫治療 “導(dǎo)航儀”

摘要:非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌總數(shù)的85%，其切除后的復(fù)發(fā)率仍有45%-76%。免疫檢查點抑制劑（ICIs）用于圍術(shù)期治療成為了熱點，同時也帶來了免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）等問題。本文從PD-1/PD-L1通路機制結(jié)合CheckMate 816、KEYNOTE-671，談?wù)勥@些“精準導(dǎo)航儀”如何預(yù)測療效、規(guī)避風(fēng)險，以及當前面臨的挑戰(zhàn)與未來方向。

一、肺癌治療的痛點：手術(shù)切完，復(fù)發(fā)風(fēng)險仍在

肺癌是全球發(fā)病率最高的癌癥之一，其中NSCLC占了八成以上。對早期患者來說，首選的方案是手術(shù)切除，但術(shù)后易復(fù)發(fā)。傳統(tǒng)輔助化療的生存獲益有限，直到ICIs的出現(xiàn)，局面才有所改觀。ICIs可針對PD-1/PD-L1 通路，能將免疫系統(tǒng)喚醒直擊腫瘤，尤其在晚期NSCLC治療中表現(xiàn)極為突出。可問題也隨之而來 —— 不是所有患者都能獲益，部分人還會出現(xiàn)嚴重的irAEs。這時候，生物標志物就成了關(guān)鍵，它能幫我們篩選出適合治療的患者，提前預(yù)判風(fēng)險。

二、先搞懂：ICIs是怎么“喚醒”免疫系統(tǒng)的？

為了理解生物標志物的作用，ICIs的工作原理是咱們需要搞清楚的。我們的免疫系統(tǒng)里，T細胞是“抗癌主力軍，但腫瘤細胞很狡猾，會通過PD-1/PD-L1 通路給T細胞“踩剎車”。

PD-1蛋白存在于T細胞表面，PD-L1則廣泛表達在腫瘤細胞和免疫細胞上，兩者結(jié)合后，T細胞會進入“疲憊狀態(tài)”，無法攻擊腫瘤，這就是腫瘤的免疫逃逸。而ICIs（比如抗PD-1/PD-L1單抗）能阻斷這種結(jié)合，讓T細胞重新激活，同時還能增強巨噬細胞、NK細胞等的抗癌作用，形成長期免疫記憶。

這個過程中，腫瘤微環(huán)境（TME）里的PD-L1表達、腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）等變化，都會影響ICIs的效果，而這些變化正是生物標志物的核心來源。

三、臨床試驗實證：圍手術(shù)期ICIs真的有效嗎？

近年來，多項重磅臨床試驗驗證了圍手術(shù)期ICIs的價值。新輔助治療方面，CheckMate816試驗中，納武利尤單抗聯(lián)合化療的患者，病理完全緩解（pCR）率從 2.2% 提升到 24.0%，無事件生存期（EFS）也顯著延長。

輔助治療領(lǐng)域，IMpower010試驗顯示，阿替利珠單抗能改善 Ⅱ-ⅢA 期患者的無病生存期（DFS），尤其是 PD-L1 陽性患者獲益更明顯。而“新輔助 + 輔助”的聯(lián)合方案（比如 AEGEAN 試驗），也讓 pCR 和 EFS 得到雙重提升。

但這些試驗也暴露了問題：即使是PD-L1陽性患者，也有部分人響應(yīng)不佳；而且不同試驗中生物標志物的預(yù)測效果不一致。這說明單一生物標志物不夠用，我們需要更全面的“導(dǎo)航系統(tǒng)”。

四、核心主角：三大類生物標志物，精準預(yù)判療效

生物標志物就像“腫瘤的指紋”，能反映腫瘤狀態(tài)和患者免疫水平。目前主要分為組織、血液、宿主三大類，每類都有各自的“拿手好戲”。

1. 組織基生物標志物：直接“窺探”腫瘤內(nèi)部

這類標志物來自腫瘤組織，能最直接反映腫瘤的免疫狀態(tài)。PD-L1表達是目前最成熟的指標，已被FDA批準用于預(yù)測 ICIs 療效 —— 腫瘤細胞上 PD-L1 表達越高，ICIs阻斷通路的效果可能越好。但臨床中發(fā)現(xiàn)，部分PD-L1低表達患者也能獲益，說明它不是唯一標準。

TILs（腫瘤浸潤淋巴細胞）是浸潤在腫瘤里的免疫細胞，尤其是CD8+T細胞，是攻擊腫瘤的“主力部隊”。NEOSTAR試驗顯示，ICIs治療后TILs數(shù)量增加的患者，療效更好。而TLSs（三級淋巴結(jié)構(gòu)）是腫瘤里的“免疫指揮中心”，成熟的 TLSs 能增強抗原呈遞和T細胞激活，和更好的預(yù)后相關(guān)。

TMB（腫瘤突變負荷）代表腫瘤的基因突變數(shù)量，突變越多，產(chǎn)生的新抗原越多，越容易被免疫系統(tǒng)識別。部分試驗顯示高TMB患者對 ICIs 響應(yīng)更好，但也有試驗結(jié)果不一致，需要結(jié)合其他指標。

2. 血液基生物標志物：無創(chuàng)監(jiān)測的“利器”

血液標志物最大的優(yōu)勢是無創(chuàng)、可動態(tài)監(jiān)測，對患者來說更友好。ctDNA（循環(huán)腫瘤 DNA）是腫瘤細胞釋放到血液中的 DNA，能反映腫瘤負荷和殘留病（MRD）。NADIM試驗發(fā)現(xiàn)，治療前ctDNA水平低的患者，無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）更長；術(shù)后 ctDNA 陽性則提示復(fù)發(fā)風(fēng)險高。

外周TCR 庫是外周血中T細胞受體的多樣性集合，多樣性越高，說明免疫系統(tǒng)能識別更多腫瘤抗原。NEOSTAR試驗顯示，治療前TCR庫豐富的患者，術(shù)后腫瘤組織中T細胞也更活躍。此外，外周免疫細胞（如嗜酸性粒細胞、中性粒細胞/淋巴細胞比值）和血常規(guī)（CBC）中的指標（如PLR、NLR），也能間接反映免疫狀態(tài)，預(yù)測療效和預(yù)后。

3. 宿主基生物標志物：腸道菌群的“隱藏作用”

很多人沒想到，腸道里的微生物也會影響免疫治療效果！腸道菌群能調(diào)節(jié)全身免疫，比如 Akkermansia、雙歧桿菌等有益菌，能通過激活樹突狀細胞、招募CD8+T細胞，增強ICIs的抗癌作用。

NEOSTAR 試驗發(fā)現(xiàn)，腸道中 Paraprevotella 菌豐度高的患者，更容易獲得主要病理緩解（MPR）；而 F. prausnitzii 菌豐富的患者，OS 更長。腸道菌群的代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸）也能調(diào)節(jié)免疫細胞分化，為治療提供新思路。

五、現(xiàn)實挑戰(zhàn)：生物標志物還沒“完美落地”

雖然生物標志物前景廣闊，但目前還存在不少問題。首先是檢測標準化不足，比如ctDNA的檢測方法、TMB的cutoff值沒有統(tǒng)一標準，導(dǎo)致不同試驗結(jié)果難以對比。

其次，樣本量有限，很多生物標志物的驗證還缺乏大樣本臨床試驗支持。另外，檢測成本較高，像全外顯子測序（WES）、單細胞測序等技術(shù)，還難以在臨床廣泛應(yīng)用。還有，部分患者會出現(xiàn)ICIs耐藥，現(xiàn)有生物標志物難以提前預(yù)判。

六、未來可期：多模態(tài)+ AI，精準治療再升級

解決這些問題，需要“組合拳”。未來的方向是構(gòu)建多模態(tài)生物標志物模型，把組織、血液、宿主相關(guān)指標結(jié)合起來，比如PD-L1+TMB+ctDNA +腸道菌群，讓預(yù)測更精準。

人工智能（AI）也會發(fā)揮重要作用，它能整合海量臨床數(shù)據(jù)和多組學(xué)信息，挖掘出隱藏的“元生物標志物”，甚至動態(tài)監(jiān)測治療過程中的指標變化，及時調(diào)整治療方案。隨著檢測技術(shù)的進步和成本降低，這些精準方案終將惠及更多患者。

對NSCLC患者來說，圍手術(shù)期ICIs不再是“盲試”，生物標志物就像精準的 “導(dǎo)航儀”，能幫我們找到最適合的治療路徑。雖然目前還有挑戰(zhàn)，但隨著研究深入，相信未來會有更多更可靠的標志物出現(xiàn)，讓免疫治療真正實現(xiàn) “因人而異”，大幅提升患者的生存率和生活質(zhì)量。

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