IO+ADC戰(zhàn)局懸念再起

李昀 吳妮 | 撰文

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近期，圍繞PD-1/VEGF雙抗的消息接連不斷。

1月12日，榮昌生物宣布與艾伯維就PD-1/VEGF雙抗藥物RC148簽署獨家授權(quán)許可協(xié)議；1月13日，輝瑞在JPM醫(yī)療健康大會上宣布，同類藥物SSGJ-707將于2026年內(nèi)開展四類腫瘤疾病的三期臨床試驗，均為一線治療。

同日， Summit宣布已向FDA提交了AK112的一項生物制品許可申請（BLA），用于聯(lián)合化療治療EGFR突變的非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）。但市場并不買賬，并給予了公司暴跌13.41%的重擊。

暴跌的主要原因還和上述兩個好消息有關(guān)：AK112失去了艾伯維這一潛在買家，同時面臨著像SSGJ-707這樣競品的飛速圍剿。

PD-(L)1/VEGF雙抗已被MNC共同視為下一代免疫腫瘤療法，并有望取代現(xiàn)有的第一代PD-(L)1療法。

目前，全球頂尖跨國藥企中已有四家通過BD交易布局該賽道。一位從業(yè)人士稱，“腫瘤免疫治療的賽道足夠大，現(xiàn)有PD-(L)1市場規(guī)模超過500億美元。如果下一代IO療法能成功從K藥手中分走一部分市場，那么所有企業(yè)都會想入場。”

真正吊詭的是：這一靶點的產(chǎn)業(yè)共識，恰恰源自康方生物與 Summit 合作開發(fā)的 AK112。但當(dāng) PD-1/VEGF 從“少數(shù)人的嘗試”變成“所有人的機會”之后，Summit 的先發(fā)優(yōu)勢迅速被稀釋，并未成為這輪資本與產(chǎn)業(yè)競逐中的最大受益者。

被“激活”的熱門靶點

2024年9月，康方生物在世界肺癌大會（WCLC）上公布了AK112頭對頭擊敗K藥的數(shù)據(jù)，引發(fā)行業(yè)地震。

在此之前，PD-1/VEGF在行業(yè)里一直屬于“活躍但不出圈”的狀態(tài)。“科學(xué)家一直對把PD-1機制和VEGF機制聯(lián)合起來比較感興趣，但業(yè)內(nèi)最后公認(rèn)的結(jié)論是：有效，但效果有限。所以這類開發(fā)的資金規(guī)模不算大。”一名投資人說到。

而在AK112證明了單藥實力后，這一賽道得到了指數(shù)級增長。AK112首秀后兩個月，默沙東沒能坐住，從禮新醫(yī)藥引進了PD-1/VEGF雙抗LM-299的全球權(quán)益；之后，BioNTech又收購了普米斯及其同類產(chǎn)品BNT327。

進入2025年后，圍繞PD-1/VEGF的BD越發(fā)狂熱，接連出現(xiàn)驚人大單：百時美施貴寶以15億美元首付款與BioTech合作BNT327；輝瑞則和三生制藥就SSGJ-707達成合作，產(chǎn)生的12.5億美元預(yù)付款更是創(chuàng)造記錄，也間接開啟了去年創(chuàng)新藥行業(yè)的一小波牛市。

但當(dāng)PD-1/VEGF雙抗的競賽正式展開時，Summit卻在去年9月的WCLC上公布了AK112全球Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)，由于OS未達到統(tǒng)計學(xué)顯著差異，外界認(rèn)為該藥無法通過FDA獲得上市許可。

在上述投資人看來，數(shù)據(jù)上的失利并不是Summit在股市上越走越低的唯一原因。當(dāng)AK112進入臨床后期，市場往往比企業(yè)考慮更多。

“現(xiàn)實情況是：你不是和k藥打擂臺，而是和默沙東打擂臺。你的銷售團隊是怎樣的，你的供應(yīng)鏈如何，你的錢能支撐你走到申報這一步嗎，這些都會引起人們數(shù)據(jù)以外的擔(dān)心。”

這就是一家公司在“激活”一個熱門靶點后引發(fā)的蝴蝶效應(yīng)：在給自己帶來流量的同時，也會引來比自己體量更龐大的競爭對手。

這也是為什么外界會替Summit操心MNC買家。去年7月，據(jù)彭博社透露，Summit與阿斯利康正在進行關(guān)于AK112合作談判，價值高達150億美元。

雖然結(jié)果石沉大海，但從中可以看出：作為一款潛在的FIC，AK112報價極高，是SSGJ-707的兩倍有余；但這一賽道的選手眾多：根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，目前尚未被授權(quán)的、處于臨床后期（Ⅱ/Ⅲ期）的同類國產(chǎn)創(chuàng)新藥就有24個，限制了Summit的議價能力——這種處境將AK112架到了一個尷尬的位置上。

對MNC來說，在依沃西的關(guān)鍵三期OS數(shù)據(jù)公布之前，與其高價競購Summit，不如收購臨床前景明確、價格相對較低的同類資產(chǎn)。一旦依沃西的OS結(jié)果積極，相關(guān)產(chǎn)品的估值與合作門檻必將水漲船高，提前鎖定有潛力的后續(xù)管線，是一種更加務(wù)實的選擇。

尤為特別的是，PD-1和VEGF作為成熟靶點，研發(fā)確定性較高，周期比其它新機制藥物要短，這也是為什么中國能成為掃貨超市的原因。因此，雖然AK112是一款潛在的FIC，但在上市時間上可能和同類產(chǎn)品拉不開太具有決定性的差距。

“尤其是各大MNC展開ADC聯(lián)用之后，單藥的臨床價值要打一個折扣。”上述投資人提到。

競爭升維：IO+ADC進入2.0版本

PD-1/VEGF雙抗的意義，并不只在于其具備超越傳統(tǒng)PD-(L)1單抗的潛力。更關(guān)鍵的是，隨著IO（免疫治療）+ ADC 組合療法逐漸成為腫瘤研發(fā)的主流方向，PD-1/VEGF作為IO2.0時代基石藥物的重要性也越來越凸顯。

這一變化，本質(zhì)上源于默沙東率先建立的“K藥+ADC”聯(lián)合治療體系。該策略已在多個瘤種中展現(xiàn)出明確療效，也率先占據(jù)了一線治療的戰(zhàn)略高地。在K藥一家獨大的現(xiàn)實之下，其他藥企若想正面競爭，幾乎不可能復(fù)制同一條路徑。因此，以 PD-1/VEGF 為核心的新一代IO 療法，成為唯一現(xiàn)實的替代方案。

正是在這一背景下，IO + ADC不再只是單個項目的探索，而逐漸演變?yōu)橐粓鲫P(guān)于治療體系主導(dǎo)權(quán)的競爭。

IO+ADC雙重變量，讓這個賽道的懸念又增加了幾分。

2025年2月，在PD-1賽道遲到的輝瑞，與Summit率先達成臨床合作，共同探索PD-1/VEGF雙抗AK112與ADC的聯(lián)合治療。這場合作推進三個月之后，輝瑞突然宣布license in三生制藥的PD-1/VEGF雙抗SSGJ-707。

這一快速轉(zhuǎn)向，釋放出一個清晰信號：在IO + ADC的競爭中，跨國藥企更看重的是能否構(gòu)建一個可在多瘤種、多 ADC 方案中反復(fù)復(fù)制的治療體系，而不再滿足于與單一項目的階段性合作。

收購以來，輝瑞頗為重視，不時有開展新臨床研究的消息傳出。今年J.P. Morgan醫(yī)療健康大會上，輝瑞宣布計劃2026年為SSGJ-707開展五項全球多中心III期臨床試驗，分別為一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）、 一線治療子宮內(nèi)膜癌(EC)、 一線治療鱗狀NSCLC、一線治療非鱗狀NSCLC以及聯(lián)用PADCEV（Nectin-4 ADC）一線治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）——最后一個聯(lián)用的方案顯然是沖著默沙東來的。全球首個獲批的PD-1+ADC聯(lián)合方案，就是默沙東的K藥聯(lián)合Padcev用于一線治療尿路上皮癌（la/mUC）。

這不是輝瑞開展的第一個PD-1+ADC聯(lián)合治療臨床，2025年11月，輝瑞還登記了一項 SSGJ-707與源自Seagen的IB6 ADC聯(lián)用的I/II期研究。

Summit 與康方：不同節(jié)奏下的兩種選擇

和輝瑞的合作不了了之后，今年1月，Summit找到了另一個合作伙伴——葛蘭素史克，雙方將聯(lián)合評估 Summit的PD-1/VEGF雙抗AK112與GSK的B7-H3ADC的聯(lián)合用藥方案，針對小細胞肺癌在內(nèi)的多種實體瘤。

此外，康方在國內(nèi)正在推進AK112與宜聯(lián)生物B7-H3 ADC藥物YL201開展1/2期臨床的聯(lián)用治療臨床試驗。

從整體節(jié)奏來看，AK112 在 IO + ADC 體系化合作上的推進，明顯慢于部分競爭對手。

這一趨勢下，榮昌生物的PD-1/VEGF雙抗RC148能被艾伯維選中合作，也并不意外。榮昌在PD-1/VEGF雙抗聯(lián)用ADC的布局上已走在前列，其RC148與CLDN18.2 ADC（RC118）聯(lián)用治療晚期胃癌的II期研究顯示，療效顯著優(yōu)于RC118聯(lián)合特瑞普利單抗，且未增加出血風(fēng)險。此外，RC148聯(lián)用HER2 ADC治療HER2低表達乳腺癌的II期臨床也已開展。

盡管艾伯維在 PD-1 賽道存在感有限，但其 ADC 管線儲備豐富，包括全球首款 FRα 靶向 ADC 藥物 Elahere，以及 c-Met、SEZ6、CD19 等多款 ADC 產(chǎn)品，具備充分的聯(lián)用想象空間。

不過，康方正在嘗試定義下一輪競爭的規(guī)則，此前提出IO2.0+ADC2.0的概念，計劃將其雙抗AK112/AK104與自研的新一代ADC（如雙抗ADC AK146D1）進行聯(lián)用。

類似的前沿思路，BMS和BioNTech也在實踐之中。普米斯賣身給BioNTech后，其PD-L1/VEGF-A雙抗BNT327也成為BioNTech重點布局的項目，目前已經(jīng)開展了5個和ADC的聯(lián)用方案的臨床，分別是映恩生物的HER2 ADC、B7-H3 ADC、Trop2 ADC，宜聯(lián)生物的HER3 ADC，最后一個就是升級版的IO+雙抗ADC方案，即BNT327和 EGFR/HER3 ADC藥物——這款雙抗ADC也是來自普米斯。

在PD-(L)1/VEGF的英雄榜上，滿篇都是中國藥企的名字，他們在跨國藥企的IO+ADC的聯(lián)合方案里頂峰相見。這無疑是中國醫(yī)藥創(chuàng)新整體實力的體現(xiàn)。然而，個體勝負遠未分明，未來誰將以怎樣的治療方式最先鎖定一線場景，還是一個未知數(shù)。

值得關(guān)注的是，買家名單上還有阿斯利康、強生等具備實力卻尚未出手的巨頭。他們將選擇引進其他價格較低的潛力資產(chǎn)，還是靜待Summit揭曉三期臨床的謎底？一切仍有待觀察。

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