Nat?Commun |?丁彬彬-程璘令團(tuán)隊(duì)揭示病毒動態(tài)調(diào)控遷移體形成并利用其進(jìn)行胞間傳播新機(jī)制

遷移體是細(xì)胞在運(yùn)動過程中形成的一種細(xì)胞外細(xì)胞器，核心功能是釋放細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)（ mRNA 、蛋白質(zhì)、線粒體等）以 介 導(dǎo)細(xì)胞間通訊。 近幾年的 研究發(fā)現(xiàn) 遷移體在多種生理病理過程中發(fā)揮重要作用，如血管生成、缺血性腦損傷、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變等。最新的研究表明遷移體 也可 做 為 細(xì)胞外囊 泡參與 病毒 釋放 ，但其 具體的 分子調(diào)控機(jī)制仍不明確。 四跨膜蛋白 4 （ TSPAN4 ）是遷移體的標(biāo)志性蛋白，對遷移體的形成至關(guān)重要。然而， TSPAN4 介 導(dǎo)的遷移體形成的調(diào)控機(jī)制及其生理病理功能仍有待闡明。 鑒定 TSPAN4 穩(wěn)定性的上游調(diào)控因子，并闡明其在遷移體形成及功能執(zhí)行中的具體機(jī)制，對于系統(tǒng)理解遷移體的動態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其在生理與病理?xiàng)l件下的核心作用具有重要意義。

202 6 年 1 月 7 日，廣州國家實(shí)驗(yàn)室 / 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 / 呼吸疾病全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室丁彬彬-程璘令團(tuán)隊(duì) 在 Nature Communications 發(fā)表題為

O-GlcNAcylation of AMFR stabilizes TSPAN4 to regulate migrasome formation for viral release

在本研究中，團(tuán)隊(duì)以 RNA 病毒 VSV 和 DNA 病毒 HSV-1 為研究模型，首先發(fā)現(xiàn)病毒可利用遷移體進(jìn)行釋放和傳播，破壞遷移體形成可顯著抑制病毒的釋放。病毒顆?？筛患谶w移體中，這些含有病毒的遷移體可被鄰近細(xì)胞攝取從而完成 病毒胞間傳播 。進(jìn)一步細(xì)致的探究發(fā)現(xiàn)，隨著病毒感染時(shí)間增加，遷移體的數(shù)目出現(xiàn)先增加后減少的動態(tài)變化。

機(jī)制上，團(tuán)隊(duì)通過結(jié)合免疫共沉淀、蛋白質(zhì)譜和 siRNA 篩選，揭示了調(diào)控遷移體形成的核心信號軸 —— 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留 E3 泛素連接酶 AMFR 通過 介 導(dǎo) TSPAN4 的 泛素化促進(jìn) 其降解，從而抑制遷移體形成的負(fù)調(diào)控機(jī)制。進(jìn)一步的探索發(fā)現(xiàn) O- 糖基 轉(zhuǎn)移酶 OGT 介 導(dǎo) AMFR 第 643 位蘇氨酸（ Thr643 ）發(fā)生 O- 糖基化修飾， 做為 “ 分子開關(guān) ” 精確調(diào)控 AMFR-TSPAN4 信號軸，正調(diào)控遷移體的形成。體內(nèi) co-IP 和體外 pull down 結(jié)果表明，增強(qiáng) AMFR 的 O- 糖基化可顯著抑制其與 TSPAN4 的結(jié)合，進(jìn)而穩(wěn)定 TSPAN4 并促進(jìn)遷移體的形成；而降低 AMFR 的 O- 糖基化則增強(qiáng) AMFR-TSPAN4 互作和 TSPAN4 降解，導(dǎo)致遷移 體無法 形成。

尤為值得關(guān)注的是，在病毒感染情況下，感染早期病毒通過上調(diào) AMFR 的 O- 糖基化，抑制 AMFR 對 TSPAN4 的 泛素化修飾 及降解，增強(qiáng)遷移體形成，在子代病毒數(shù)量有限情況下利用遷移體進(jìn)行 有效胞間傳播 ，同時(shí)逃避免疫識別；而在感染晚期，此時(shí)大量子代病毒已 產(chǎn)生，遷移體 介 導(dǎo)的 低效胞間傳播 反而限制病毒的擴(kuò)散，病毒通過下調(diào) AMFR 的 O-GlcNAc 糖基化，增強(qiáng) AMFR 介 導(dǎo)的 TSPAN4 降解，從而抑制遷移體形成，以適應(yīng)病毒大規(guī)模釋放的需求。

模式圖： 病毒通過 AMFR O-GlcNAc 糖基化和 TSPAN4 泛素化修飾 ，動態(tài)調(diào)控遷移體形成 。

本研究揭示了病毒通過AMFR-TSPAN4信號軸調(diào)控遷移體形成并利用遷移體進(jìn)行傳播的新策略，為抗病毒藥物設(shè)計(jì)提出了全新干預(yù)思路。AMFR O- 糖基化修飾、 TSPAN4 穩(wěn)定性等關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)，可作為開發(fā)新型抗病毒藥物的潛在靶點(diǎn) — 通過靶 向調(diào)控遷移體形成，阻斷病毒 的 細(xì)胞間的傳播，為精準(zhǔn)防控病毒源性疾病提供了重要理論基礎(chǔ)與技術(shù)方向。 目前團(tuán)隊(duì)正在開展靶向遷移體形成的 相關(guān) 小分子抗病毒抑制劑篩選和驗(yàn)證工作。

廣州國家實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合培養(yǎng)博士生余玲暉、李佳佳和美國加州理工學(xué)院韓依楊博士為本文共同第一作者，廣州國家實(shí)驗(yàn)室 / 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 / 呼吸疾病全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室丁彬 彬研究員和 程璘令教授 為共同通訊作者。研究工作得到了廣州醫(yī)科大學(xué)趙金存教授、清華大學(xué)俞立教授、西安交通大學(xué)黃雨薇教授的大力支持和指導(dǎo)。

丁彬彬 , 廣州國家實(shí)驗(yàn)室 , 呼吸疾病全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 , 研究員、博士生導(dǎo)師 ，國家優(yōu)秀青年科學(xué)基金獲得者 。課題組 聚焦 病毒感染調(diào)控宿主細(xì)胞 器機(jī)制 和功能 ， 以通訊作者在 EMBO J 、 Nat commun ( * 2 ) 、 Cell Reports 、 Cell Discovery 、 mBio 等國際權(quán)威雜志上發(fā)表 SCI 文章數(shù)篇，以第一作者發(fā)表 Cell Host & Microbe 兩篇。現(xiàn)依托廣州國家實(shí)驗(yàn)室、呼吸疾病全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室誠聘 1 - 3 名博士后（年薪 35-45 萬），歡迎優(yōu)秀的學(xué)者郵件來 詢。

簡歷投遞（ 有意者請將個(gè)人簡歷等材料發(fā)至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡歷

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-68220-3

制版人： 十一

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點(diǎn)擊主頁推薦活動

關(guān)注更多最新活動！