【Angew. Chem. Int. Ed.】酮、酯和亞胺存在下，選擇性還原酰胺！

Angew. Chem. Int. Ed. 2 016, 55, 13326-13329

Debabrata Mukherjee, Satoru Shirase, Kazushi Mashima, Jun Okuda*

酰胺還原為胺是一種非常重要的反應，但傳統方法（如硼/鋁氫化物）選擇性差，難以兼容酮、酯等官能團。過渡金屬催化劑（如Ru、Zn、Mo）雖有一定選擇性，但成本高或條件苛刻。強路易斯酸B(C?F?)?選擇性不足，易還原其他官能團。非常有必要開發一種簡單、高選擇性且無需金屬的酰胺還原方法。

三苯基硼烷（BPh?）被證實可在溫和條件下催化三級酰胺與氫硅烷的還原反應，生成胺類化合物。該反應在酮、酯和亞胺存在下仍表現出高化學選擇性。例如，N,N-二甲基丙烯酰胺通過此反應生成α-硅基酰胺。初步研究表明，BPh?催化的氫硅烷化反應機理可能與強路易斯酸B(C?F?)?不同。

反應優化

關鍵催化劑：BPh?（10 mol%），廉價易得。

最佳條件：二氯甲烷（DCM）或四氫呋喃（THF）為溶劑，室溫反應，20分鐘內完成。

硅烷選擇：PhSiH?、PhMeSiH?、TMDS高效；Et?SiH活性低，三乙氧基基硅烷不反應。

底物普適性

三級酰胺還原：脂肪族（如N,N-二甲基乙酰胺）、芳香族（如N,N-二甲基苯甲酰胺）酰胺均適用，收率75–95%。耐受各種官能團，鹵素（Cl、Br）、硝基（-NO?）、醚鍵（-O-）、氰基（-CN）、醇羥基（-OH）。

化學選擇性驗證： 酮（如苯乙酮）、酯（如乙酸乙酯）、亞胺（如苯甲醛亞胺）存在下，酰胺選擇性還原（>95%）。醛基（如苯甲醛）被優先還原，尿素和雙酰胺不反應。

副反應抑制：吡啶完全抑制反應（因形成BPh?-吡啶加合物），噻吩無影響。

克級規模驗證：N,N-二甲基苯甲酰胺（1 mmol）在1 mol% BPh?下，18小時完全轉化，收率>95%。

特殊底物

α,β-不飽和酰胺：發生1,4-氫硅烷化及硅基遷移，生成α-硅基酰胺（非對映體1:1）。

反應機理研究

NMR分析：BPh?與酰胺形成加合物（11B NMR位移從δ 67.5→38.5 ppm），而與酮、酯無相互作用。

動力學特征：反應速率隨底物濃度增加而升高，與B(C?F?)?的硅烷活化機制相反。

同位素效應：PhMeSiH?反應速率顯著快于PhMeSiD?，支持氫轉移為決速步。

機理推測： 1、 BPh?與酰胺羰基配位，活化C=O鍵。2、氫硅烷對羰基進行 氫硅烷化，生成O-硅基半胺縮醛中間體。3、硅基轉移形成亞胺離子，進一步還原為胺，或 O-硅基半胺縮醛中間體直接還原為胺。

與B(C?F?)?的對比：B(C?F?)?通過硅烷活化機制優先還原強親電底物（酯>酮>醛），而BPh?選擇性源于與酰胺的弱配位能力，避免過度活化其他官能團。

本文報道了一種三苯基硼烷（BPh?）催化的三級酰胺化學選擇性還原反應，使用氫硅烷作為還原劑，可在溫和條件下高效生成胺類化合物。該反應對酮、酯、亞胺等官能團表現出優異耐受性，且無需金屬參與。機理研究表明，BPh?通過羰基活化路徑實現選擇性還原，與強路易斯酸B(C?F?)?的硅烷活化機制截然不同。此方法為復雜分子合成提供了高效、綠色的酰胺還原策略。