Cell | 汪銘團隊開發超分子靶向嵌合體技術實現時空可控的活體蛋白質降解

蛋白質是生命活動的主要執行者，其在細胞內的表達、功能及清除均受到嚴格而有序的調控。當蛋白質發生異常變化，例如在錯誤的時間或組織中過量表達或功能異常，就可能打破生命體系的平衡，進而誘發疾病的發生發展。如何在復雜生命體系中精準調控蛋白質的降解與穩態，對于解析生命活動的分子機制、發展疾病干預和治療策略具有重要意義，也是化學生物學與生命科學領域長期關注的核心問題之一。

2026年1月16日，中國科學院化學研究所汪銘研究員團隊在Cell雜志發表題為“Multimodal supramolecular targeting chimeras enable spatiotemporally resolved protein degradation in vivo”的研究論文，報道了一種超分子靶向嵌合體（SupTAC），首次在活體動物水平實現了可編程、時空可控的蛋白質精準降解和清除，為蛋白質穩態調控與疾病治療研究開辟了新路徑。

靶向蛋白質降解技術（Targeted Protein Degradation,TPD）通過調控靶蛋白的泛素化并經由細胞內天然的蛋白酶體系統進行降解，為“致病蛋白”的選擇性清除提供了全新策略。然而，以蛋白質降解靶向嵌合體（Proteolysis Targeting Chimera, PROTAC）為代表的降解劑在體內應用時，往往難以同時兼顧蛋白質降解的時間選擇性和空間組織選擇性，導致降解效率降低，并可能脫靶風險。研究團隊創新性融合超分子化學與蛋白質化學生物學前沿理念，通過設計金屬－有機籠的多級自組裝，制備出結構穩定、表面可功能化的超分子納米粒。在此基礎上，團隊在納米粒表面原位組裝靶蛋白招募配體與 E3 泛素連接酶招募配體，成功構建超分子靶向嵌合體（SupTAC），實現對靶蛋白泛素化修飾與降解的精準調控。

SupTAC具有可編程特性，通過更換不同靶蛋白招募配體，可實現多種蛋白質的協同降解，具備靈活適配清除不同致病蛋白需求的能力。SupTAC還具有空間組織選擇性，通過調控其表面物理化學性質及在體內的受體識別作用，建立了肺、肝等特定組織中靶蛋白的降解方法，并成功實現肺部長鏈酰基輔酶A合成酶的靶向降解，顯著抑制了脂多糖誘導的肺細胞鐵死亡及炎癥反應。進一步，通過引入了生物正交激活策略，對蛋白質招募配體進行“鎖定－激活”化學設計，借助外源小分子觸發SupTAC原位激活，實現了特定時間窗口內的蛋白質精準降解，解決了傳統技術難以精準控制蛋白質降解時機的難題。研究表明SupTAC在包括非人靈長類動物在內的多種模型中均表現出穩定、高效的時空可控蛋白質降解性能。

SupTAC突破了傳統靶向蛋白降解技術的時空調控邊界，構建起細胞及活體內蛋白質定時、定點降解的研究平臺。該成果深度融合超分子化學與化學生物學的交叉優勢，不僅為復雜生命體系中蛋白質穩態調控提供了全新策略，更在疾病機制解析、創新藥物靶點發現等領域展現出巨大應用潛力，有望推動靶向蛋白質降解技術向臨床轉化邁出關鍵一步。

圖超分子靶向嵌合體實現時空可控的活體蛋白質降解

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01420-5

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