PNAS丨劉蓓蕾/關新元團隊利用多組學方法揭示PLD3介導的腫瘤相關巨噬細胞極化在食管鱗癌中的免疫抑制作用

食管鱗狀細胞癌（ESCC）是食管惡性腫瘤中最主要的類型。我國是食管癌負擔最重的國家之一。 2022 年數據顯示，我國新發食管癌病例約 22 萬，死亡病例約 19 萬，分別占全球總數的 40% 以上，給公共衛生體系帶來嚴峻挑戰。近年來，免疫檢查點抑制劑（ ICIs ）為食管癌治療帶來了新的曙光，但仍有大量患者對 ICIs 治療反應不佳，療效有限。腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）作為腫瘤免疫微環境中的重要組成部分，被認為是導致免疫抑制和治療抵抗的一大因素。 TAMs 通過介導腫瘤血管生成、分泌免疫抑制因子、上調免疫檢查點分子等多種機制，塑造免疫抑制性微環境，從而促進腫瘤進展。然而，在食管鱗癌領域，針對 TAMs 如何具體構建這種抑制性免疫微環境的研究，目前仍不夠深入和系統。

近日， 香港大學 關新元 教授 / 香港城市大學 劉蓓蕾 教授研究團隊在 PNAS 期刊在線發表題為

Multiomics identifies a cholesterol–TFEB–PLD3–TLR9 axis driving immunosuppressive tumor-associated macrophage polarization in esophageal squamous cell carcinoma

研究人員首先整合 4 個獨立的 ESCC 單細胞轉錄組測序隊列 ，囊括了包含食管鱗癌原發灶，癌旁正常組織，轉移淋巴結，和正常淋巴結在內的一共 121 例樣本，發現 PLD3 在以高表達 APOE/APOC1 為特征脂質相關巨噬細胞中呈現出明顯的上調的趨勢。

PLD3 是一種 具有核酸外切酶活性 的溶酶體蛋白， 負責水解單鏈 DNA ； 已知 PLD3 純合缺失的小鼠會因單鏈 DNA 積聚而導致 TLR9 通路過度激活，引發嚴重自身免疫反應。然而， PLD3 在腫瘤相關巨噬細胞中的功能此前尚未被報道。 因此研究人員進一步聚焦于高表達 PLD3 （ PLD3-high ） 的巨噬細胞的功能，發現其上調了多種與脂質代謝相關的通路，同時顯著下調了免疫激活信號 ，呈現出 明確的 免疫抑制狀態 。 通過整合多色免疫組化、空間轉錄組學、單細胞轉錄組學及 Bulk 轉錄組學分析，研究進一步證實， PLD3-high macrophage 在 ESCC 腫瘤和轉移淋巴結中顯著富集，并且在多個隊列中都表現出于預后不良顯著相關。 機制上， ESCC 腫瘤細胞通過分泌膽固醇，誘導巨噬細胞內溶酶體蛋白關鍵調控因子 TFEB 的入核，驅動 PLD3 的轉錄 ； PLD3 的上調表達會水解單鏈 DNA ， 抑制 TLR9 信號的激活 ，下調多種抗腫瘤因子的表達（ MHC II, TNF, CXLC9, CXCL10 ） ，并抑制 CD8 T 細胞的功能。

鑒于 目前仍缺乏針對 PLD3 的特異性抑制劑，團隊 創新性地 設計了一種 核酸偶聯藥物（ ODN2216-siPLD3 ），該藥物通過偶聯 TLR9 激動劑 與 靶向 PLD3 的小干擾 RNA ， 實現 了 激活抗腫瘤免疫 與 敲低免疫抑制因子的雙重作用。 在 ESCC 小鼠模型中，該藥物成功下調了 TAMs 中 PLD3 的表達，促使 巨噬細胞向抗腫瘤 表型極化，進而重塑免疫微環境，有效促進了 CD8 T 細胞的浸潤與殺傷功能。

綜上所述，該研究利用了大樣本多組學方法，揭示了ESCC中TAMs塑造抑制性免疫微環境的全新機制，并創新性地設計了TLR9激動劑偶聯siRNA的靶向藥物，為ESCC的免疫治療提供了新的路徑。

香港大學關新元教授 ，香港城市大學劉蓓蕾教授 為文本的共同通訊作者。香港大學臨床腫瘤系博士生譚勵城，同濟大學附屬上海市第一婦嬰保健院住院醫師周宏宇博士，香港大學臨床腫瘤系張柏烽博士為本文的共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2520427123

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