Genome Med?|?瞿昆/郭闖等團隊開發ScanTecc模型，解鎖血漿游離eccDNA在多癌種早篩中的巨大潛力

循環腫瘤 DNA（ctDNA）作為一種微創液體活檢生物標志物，已成為臨床腫瘤學關注的熱點。然而，ctDNA在血液中含量極低且易被背景噪音稀釋，導致其在早期癌癥檢測中靈敏度受限。相比之下，染色體外環狀DNA（eccDNA）作為一種獨立于染色體的雙鏈環狀DNA，不僅 參與腫瘤內異質性形成、癌基因擴增及腫瘤演化進程， 而且 可穩定存在于血漿、尿液等多種體液中，展現出作為新型液體活檢標志物的巨大潛力。然而，目前對于血漿游離 eccDNA的全面分子特征及其臨床應用價值仍缺乏系統研究。

近日，中國科學技術大學瞿昆、郭闖、潘躍銀、韓興華、張志紅和張永亮等團隊在Genome Medicine雜志 上發表了 題為Detection of primary cancer types via fragment size selection in circulating cell-free extrachromosomal circular DNA的文章 。該研究繪制了大規模的多癌種血漿游離eccDNA圖譜，明確了區分腫瘤與非腫瘤來源eccDNA的關鍵長度閾值，并結合基因注釋發現長片段eccDNA攜帶的基因具有癌種特異性，據此開發了機器學習模型ScanTecc，實現了高靈敏度的癌癥早期檢測與組織溯源。

研究團隊納入了來自中國科學技術大學第一附屬醫院和安徽省腫瘤醫院的 413名癌癥患者及239名健康個體，涵蓋18種不同原發性腫瘤，構建了大規模的血漿樣本隊列。團隊優化了檢測流程，通過多維度技術手段（外向PCR、Sanger測序、原子力顯微鏡等）驗證了血漿游離eccDNA的真實存在。深度測序分析顯示，癌癥患者血漿中的eccDNA在數量上顯著高于健康個體（約2倍）。更為關鍵的是，片段長度分析揭示了獨特的分布模式：雖然大多數eccDNA小于 500 bp，但在癌癥患者中，長片段eccDNA（≥1000 bp）的比例顯 著增加。基因組特征分析進一步表明，這些 eccDNA在基因間區和外顯子區顯著富集，提示其攜帶了豐富的腫瘤基因組信息。

為了精準區分血漿中哪些eccDNA真正來源于腫瘤，研究團隊引入了患者來源異種移植 （PDX）小鼠模型。通過將測序數據同時比對至人（代表腫瘤）和小鼠（代表非腫瘤背景）基因組，研究人員發現了一個清晰的界限：1000 bp。數據顯示，在長度超過 1000 bp 的eccDNA片段中，腫瘤來源的比例高達30%，而在非腫瘤來源中僅占約1%。此外，腫瘤來源的長片段eccDNA顯著富集在蛋白質編碼基因區域，并攜帶了具有癌種特異性的驅動基因（如肺癌中的 MAGEA2 、胃癌中的 SHANK3 等）。這一發現為利用片段大小篩選來特異性富集腫瘤信號提供了堅實的生物學依據。

基于上述eccDNA特征，研究團隊開發了機器學習模型ScanTecc，用于癌癥檢測及組織溯源。在區分癌癥患者與健康人方面，ScanTecc表現出卓越性能，總體AUC高達0.92。值得注意的是，該模型在I期（AUC=0.92）和IV期（AUC=0.93）癌癥中均保持了極高的檢測性能，并具有較強的泛化能力。在組織溯源方面，ScanTecc同樣表現不俗，識別特定癌種的總體AUC達0.79（其中卵巢癌AUC達0.81），顯著優于傳統的血清腫瘤標志物（如CEA和CA19-9）。

本研究系統解析了多癌種血漿游離eccDNA的分子特征，構建了首個大樣本量的泛癌種血漿游離eccDNA圖譜，并鑒定出 1000 bp 的片段長度閾值，可有效區分腫瘤來源與非腫瘤來源的eccDNA。基于此開發的ScanTecc模型，突破了傳統液體活檢在早期癌癥檢測中的靈敏度瓶頸，展現了eccDNA作為新型生物標志物在無創癌癥早篩及溯源分型中的巨大臨床應用前景。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13073-025-01595-6

制版人：十一

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