Nature?|?N1-甲基假尿苷直接調控翻譯動力學

撰文 |eternallj

近年來，RNA 修飾在基因表達調控中的地位不斷提升，逐漸從早期被忽視的“背景因素”，轉變為表轉錄組學研究中的核心內容。研究發現，多種 RNA 化學修飾廣泛存在于 mRNA、tRNA 和 rRNA 中，并在轉錄后水平參與調控基因表達的多個環節。其中，N1-甲基假尿苷（N1-methylpseudouridine，m1Ψ）因其在 mRNA 疫苗中的應用而受到廣泛關注。既往研究普遍認為，m1Ψ 的主要作用體現在降低外源 mRNA 的免疫原性、提高分子穩定性，并由此增強整體蛋白表達水平。然而，一個關鍵問題始終缺乏直接證據支持：m1Ψ 對翻譯的影響，是否僅源于穩定性和免疫效應的改善，還是能夠被核糖體直接識別，從而在翻譯過程中發揮主動調控作用。

202 6 年1月 14日 ，以色列雷霍沃特魏茨曼科學研究院分子遺傳學系的Noam Stern-Ginossarl團隊在Nature上 發表了文章N1-methylpseudouridine directly modulates translation dynamics，揭示了在排除免疫反應和 mRNA 穩定性等間接因素的前提下，m1Ψ可改變核糖體翻譯的動力學。

研究 團隊 構建了一系列在特定位點精確引入 m1Ψ 的 mRNA 分子，這些 mRNA 在序列長度和堿基組成上完全一致，唯一差異僅在于是否攜帶 m1Ψ 修飾，從而最大程度地控制了實驗變量。在高度可控的體外翻譯體系中， 研究團隊 系統比較了修飾與未修飾 mRNA 的翻譯過程，重點關注核糖體在延伸階段的運動速度，以及是否出現位點特異性的停頓現象。結合高時間分辨率的動力學測量方法， 研究團隊 得以直接捕捉核糖體在 mRNA 上推進過程中的細微變化，而不僅僅依賴終點蛋白產量的比較。

研究結果 提示 ，即便在完全排除免疫效應和 mRNA 穩定性差異的情況下，m1Ψ 仍然能夠顯著改變翻譯延伸的動力學特征。核糖體在含有 m1Ψ 的特定位點上表現出與未修飾 mRNA 不同的運動節律，這種變化具有明顯的序列依賴性，而非隨機發生。進一步分析表明，m1Ψ 可影響密碼子解碼過程中 tRNA 進入核糖體 A 位點的動力學過程，從而改變局部翻譯速度。這一發現提示，m1Ψ 并非只是一個“提高翻譯效率的背景修飾”，而是一種能夠被核糖體直接感知并參與翻譯調控的功能性信號。

值得注意的是，m1Ψ 對翻譯的影響并非固定不變，而是具有明顯的語境依賴性。在不同的密碼子組合和序列背景下，m1Ψ 可能導致翻譯速度減慢，或引發翻譯節律的重新分布。這表明，mRNA 修飾并不是簡單地增強或抑制翻譯，而是在更精細的層面參與了翻譯過程的時間和節奏調控。從這一角度看，mRNA 所攜帶的信息不僅體現在核苷酸序列本身，還疊加了一層由化學修飾構成的調控維度，共同決定蛋白質合成的動態過程。

總體而言，本研究從翻譯動力學的角度提供了直接證據，證明 mRNA 修飾可以被核糖體識別并參與翻譯調控，而不僅僅通過影響穩定性或免疫識別間接發揮作用。這一發現拓展了表轉錄組學的研究邊界，也為理解 RNA 化學修飾在基因表達調控中的功能提供了新的視角。同時， 本 研究對 mRNA 藥物和疫苗的設計具有潛在啟示意義，即通過在特定位點合理引入或調控修飾類型，或可實現對翻譯節律和蛋白質量的更精細控制。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09945-5

制版人： 十一

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