中山大學腫瘤防治中心林俊忠教授團隊發現TROP2與乳酸化修飾互作驅動結直腸癌肝轉移的新機制與治療靶點

2026年1月3日，中山大學腫瘤防治中心結直腸科林俊忠教授團隊在Clinical and Translational Medicine雜志發表題為“Feedback regulation between histone H3 lysine 18 lactylation and TROP2-mediated glycolysis drives metastatic progression of colorectal cancer”的研究論文。該研究首次揭示了TROP2通過YBX1-HIF-1α信號軸促進乳酸生成，進而通過組蛋白H3K18乳酸化修飾形成正向反饋環路，驅動結直腸癌肝轉移的新機制，并提出了靶向該通路的潛在治療策略。

肝轉移是結直腸癌患者死亡的主要原因，目前缺乏高效治療手段。TROP2作為重要的腫瘤表面標志物，在多種實體瘤中高表達，但其在結直腸癌肝轉移中的具體作用機制尚不明確。本研究通過組織芯片、代謝組學、ChIP-seq等多組學技術，結合細胞與動物模型，系統闡明了TROP2在結直腸癌肝轉移中的關鍵作用及其表觀遺傳調控機制。

研究機制示意圖

研究團隊首先在臨床樣本中發現，TROP2在結直腸癌肝轉移組織中顯著高表達，且與患者術后復發和不良預后密切相關。機制上，TROP2通過激活YBX1-HIF-1α信號通路，促進腫瘤細胞糖酵解和乳酸大量生成。積累的乳酸進一步誘導組蛋白H3第18位賴氨酸發生乳酸化修飾（H3K18la），該修飾通過結合于多個促轉移基因啟動子區域，增強其轉錄表達，從而促進肝轉移。更為重要的是，研究發現H3K18la同樣會反作用于TROP2基因啟動子，維持其高表達，形成“TROP2–乳酸–H3K18la–TROP2”正向反饋環路，持續推動腫瘤轉移進程。

在動物模型中，抑制H3K18la可顯著抑制TROP2高表達腫瘤的肝轉移能力。基于此機制，研究進一步驗證了FDA已批準的HIF-1α抑制劑Acriflavine可通過打斷該反饋環路，在多種臨床前模型中有效抑制TROP2高表達結直腸癌的肝轉移進展，為這類患者提供了新的治療策略。

該研究首次將TROP2信號與代謝重編程、表觀遺傳調控有機結合，揭示了肝轉移微環境中乳酸驅動表觀重塑的新機制，為TROP2高表達結直腸癌的精準治療提供了新靶點和理論依據。

林俊忠教授團隊長期致力于結直腸癌轉移機制和治療抵抗機制研究，在局部進展期直腸癌的新輔助治療和轉移性腸癌綜合治療方面積累了豐富經驗。團隊系列成果發表于Gut、Autophagy、Nature communications、Molecular Cancer、Cancer Letters、Clinical and Translational Medicine等國際權威期刊。

中山大學腫瘤防治中心彭健宏、林俊忠、丁培榮、方淯靖為本文共同通訊作者。王煒鋒、鄧宇翔、李偉豪為共同第一作者。該研究獲國家自然科學基金、廣東省自然科學基金、北京希斯科臨床腫瘤學研究基金會等資助。

原文鏈接：
https://doi.org/10.1002/ctm2.70562

主要研究者簡介：

共同通訊作者 丁培榮

中山大學腫瘤防治中心結直腸科主任，教授，主任醫師，博士生導師。廣東省首批杰出青年醫學人才，中山大學臨床醫學科學家，美國外科學院 Fellow (FACS)、美國斯隆凱特琳紀念癌癥中心訪問學者。主持國家自然科學基金、廣東省自然科學基金、廣州市科技計劃項目、中山大學5010項目等多項課題。主要研究方向包括遺傳性結直腸癌分子篩查及其免疫異質性，基于多組學技術的直腸癌新輔助治療敏感性預測及策略優化。以通訊作者（含共同）身份在Lancet Oncol、Cell Res、Nat Commun、J Natl Cancer I、Ann Surg、EBioMedicine、J Natl Compr Canc Ne、J Immunother Cancer、Int J Cancer、Eur J Cancer等期刊上發表論文40余篇。學術兼職包括遺傳性結直腸癌臨床診治和家系管理中國專家共識、中國直腸癌側方淋巴結轉移診療專家共識（2019版）、直腸癌新輔助治療后等待觀察策略專家共識、結直腸癌肝轉移MDT臨床操作共識專家組成員；中國抗癌協會家族遺傳性腫瘤專業委員會副主任委員；中國臨床腫瘤學會(CSCO)青年專家委員會副主任委員；廣東省抗癌協會遺傳性腫瘤專業委員會主任委員；廣東省醫學會胃腸外科學分會副主任委員；中國醫師協會結直腸遺傳專委會副主任委員等。

共同通訊作者 林俊忠

中山大學腫瘤防治中心結直腸科主任醫師、主診教授、碩士生導師，美國MD安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）訪問學者。主持廣東省自然科學基金、廣州市科技計劃項目等多項課題。長期專注于結直腸癌的臨床與轉化研究，以通訊作者或第一作者身份在Gut、Molecular Cancer、Autophagy、Annals of Surgery、Oncogene 等國際知名期刊發表論文。學術兼職包括中華結直腸癌MDT聯盟常務執行主席兼秘書長；全國抗癌協會大腸癌專業委員會肝轉移學組委員；廣東省抗癌協會大腸癌青年委員會主任委員；廣東省基層醫藥學會結直腸專業委員會副主任委員；廣東省醫師協會胃腸外科分會青年委員會副主任委員；廣東省抗癌協會大腸癌專業委員會常委兼秘書；廣東省腫瘤性疾病質控中心結直腸癌專業委員會常委兼秘書；廣東省健康管理學會腫瘤防治專業委員會常委等。

共同通訊作者 彭健宏

醫學博士，副主任醫師，碩士生導師。主要從事結直腸癌轉移機制與靶向治療研究。主持國家自然科學基金、廣東省自然科學基金、廣州市科技計劃項目、CSCO基金等多項課題。以第一/通訊作者在Cancer Communications、Autophagy、Molecular Cancer、Cancer Letters、Clinical and Translational Medicine等高影響力雜志發表論文多篇。擔任廣東省抗癌協會大腸癌專業委員會委員兼秘書；中國抗癌協會大腸癌指南基層賦能專委會委員；中國民族醫藥協會結直腸肛門病外科分會委員；廣東省醫療行業協會結直腸肛門外科管理分會常委；《Gastroenterology Report》和《中華胃腸外科雜志》青年編委。

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來源/中山大學腫瘤防治中心結直腸科

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