Sugasawa反應

苯胺本身是一個富電子芳環，按理說非常適合進行Friedel-Crafts反應。那到底是什么原因導致其無法進行？其實原因也不復雜，成也蕭何，敗也蕭何。游離的氨基作為供電子基團可以增加苯環的電子云密度，但是氨基作為Lewis堿在體系中會和催化劑Lewis酸迅速配位，而且氨基與Lewis酸的配位速度遠快于與親電試劑的反應。就算加入過量的Lewis酸活化酰氯等親電試劑也不能解決問題，因為苯胺氮上的孤電子對已經與Lewis酸配位成鹽不能共軛到苯環上，同時氮原子上帶正電使苯環缺電子鈍化，從而使Friedel-Crafts反應不能繼續進行。通常的解決方法是先對氨基進行保護，然后再進行Friedel-Crafts反應，但是?；Ｗo的苯胺進行Friedel-Crafts反應，通常主要得到4-位取代的產物。

1978年Sugasawa等人報道了一個在BCl3/AlCl3催化下無需保護直接利用苯胺在鄰位引入?；姆椒ā維ugasawa, T.; Toyoda, T.; Adachi, M.; Sasakura, K. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 4842. DOI: 10.1021/ja00483a034】。在BCl3/MCl3（M通常為Al或Ge）兩種不同的Lewis酸催化下，苯胺和腈進行反應得到鄰位酰基化產物的反應，稱為Sugasawa反應。

此反應加料順序很重要，通常BCl3，苯胺和腈先加入，最后加入AlCl3或GeCl3。常用的路易斯酸的組合是BCl3-AlCl3，而使用與氯原子親和性更高的GaCl3，代替AlCl3，可以使得反應在更加溫和的條件下進行。N,N-二烷基取代的苯胺不能發生此反應。

反應機理

苯胺首先和BCl3絡合生成苯胺-三氯化硼絡合物，接著在MCl3催化下腈和 苯胺-三氯化硼絡合物的硼進一步絡合形成超級配合物，同時MCl3和BCl3掉下來的一個Cl進行鍵合生成MCl4-，由于Ge和氯原子親和性更高，因此反應可以在更加溫和的條件下進行。 超級配合物中整個陽離子部分還是缺電子的，因此還不能順利進行?；朔磻年P鍵一步是MCl4-可以和奪取苯胺上的H+生成HMCl4, 整個中間體變成中性化合物，苯環恢復富電子狀態，順利進行S E Ar反應進行?；詈笏馍舌徫货；桨樊a物。

而N , N -雙烷基化苯胺由于N上沒有H, 不能恢復富電子狀態，因此無法反應。

【 Tetrahedron Lett.1994, 35, 6807. 】

反應實例

苯胺和氯乙腈進行 Sugasawa反應后，生成的酮還原后關環可以生成吲哚，此反應成為Sugasawa吲哚合成反應。

【 J. Org. Chem. ,1994, 59, 6823】

【 J. Org. Chem. ,1995, 60, 3365】

【 J. Med. Chem. ,1996, 39, 314】

【 Org. Proc. Res. Dev. ,2003, 7, 723】

【 Tetrahedron2009, 65, 3285. doi:10.1016/j.tet.2008.11.026】

參考資料

1、Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, by Zerong Wang，2722-2728。

2、https://cn.chem-station.com/reactions/2018/09/%E8%8F%85%E6%B2%A2%E5%8F%8D%E5%BA%94-sugasawa-reaction.html

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