HAO病例丨從“觀察”到“出擊”，“二刷”雙抗如何臨床獲益？

紅日初升，照亮決策選擇；病例為引，啟迪臨床智慧。《HAO病例》欄目立足真實世界病例，剖析診療難點，還原決策邏輯，助力連接前沿治療手段與真實世界臨床實踐，賦能淋巴瘤診療長期發(fā)展。惰性淋巴瘤是一組具有高度異質(zhì)性的非霍奇金淋巴瘤，面對其在精準(zhǔn)診療與全程管理體系建設(shè)方面的需求，北京大學(xué)第三醫(yī)院成立了全國首家多學(xué)科團(tuán)隊診療惰性淋巴瘤中心，該中心在惰性淋巴瘤領(lǐng)域開展諸多精準(zhǔn)實踐，成果斐然，尤其在雙抗等創(chuàng)新藥的臨床應(yīng)用中，始終走在前沿。通過不斷探索與優(yōu)化用藥策略，為臨床醫(yī)生優(yōu)化長期疾病管理策略提供了堅實支撐。本期《HAO病例》特邀北京大學(xué)第三醫(yī)院景紅梅教授、萬偉教授分享一例真實世界復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤（R/R FL）病例。

病例檔案

◆本期病例治療難點：FL治療中“干預(yù)時機”抉擇，以及多線治療后“再治療策略”的優(yōu)化。對于既往使用“莫妥珠單抗+來那度胺”方案療效良好但因故未完成療程的患者，疾病復(fù)發(fā)后是否可再次使用同一雙抗？如何選擇聯(lián)合用藥以規(guī)避既往不良反應(yīng)并兼顧療效與后續(xù)治療（如CAR-T）的銜接？

◆決策思路與療效評估：遵循指南，在疾病未達(dá)指征時采取密切觀察，待出現(xiàn)癥狀性進(jìn)展后立即干預(yù)。基于患者既往對莫妥珠單抗的高應(yīng)答，選擇再次使用莫妥珠單抗；為規(guī)避來那度胺風(fēng)險，嘗試聯(lián)合BTK抑制劑。治療過程順利，不良反應(yīng)可控。經(jīng)莫妥珠單抗+澤布替尼聯(lián)合治療后，療效評估達(dá)CR。

病例回顧

患者男，44歲。

主訴：發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大4年余，確診FL 4年余。

現(xiàn)病史：2021-04患者因體檢時發(fā)現(xiàn)無痛性淋巴結(jié)腫大于外院就診。PET-CT示雙側(cè)頸部、雙側(cè)腋窩、胸腹盆腔及腹股溝區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)。行頸部腫大淋巴結(jié)穿刺病理鏡檢：符合濾泡性淋巴瘤1-2級，呈濾泡和彌漫性（濾泡區(qū)占40%）。免疫組化：CD3（T細(xì)胞+）、CD20（+）、CD7（T細(xì)胞+）、PAX-5（+）、CD5（T細(xì)胞+）、CD23（+）、CD21（+）、CD10（+）、BCL-2（+）、BCL-6（+）、Ki-67（60%）、SOX-11（-）、P53（野生型）、Cyclin D1（-）。骨髓檢查示成熟淋巴細(xì)胞比例顯著增多（68%），診斷為FL 1-2級IV期。遂于2021-04至2021-09行8周期R-CHOP方案化療，療效評估為CR，并于2021-12、2022-03接受2次利妥昔單抗維持治療。2022-06復(fù)查時發(fā)現(xiàn)左頸部淋巴結(jié)較前增大，PET-CT淋巴結(jié)代謝升高，再次行淋巴結(jié)穿刺活檢病理仍為FL，提示疾病進(jìn)展。于2022-09至2023-07參與“莫妥珠單抗+來那度胺”臨床研究，第二周期用藥后即達(dá)CR，共完成6周期治療，后因新冠肺炎出組。

疾病持續(xù)進(jìn)展，雙抗再治療如何破解困局？

• 2024-01增強CT提示PD，2024-09復(fù)查病情持續(xù)進(jìn)展。2024-10再次進(jìn)行病理活檢、仍為低級別FL，未轉(zhuǎn)化且無癥狀、一般狀況好、正常工作，最初疾病進(jìn)展時未干預(yù)。

治療難點

景紅梅教授

該患者二線治療后，自2024-01至2025-05期間，疾病雖緩慢進(jìn)展，但“尚未達(dá)到治療指征”。最佳干預(yù)時機的抉擇較為困難。

治療決策

景紅梅教授

依據(jù)指南，主要需關(guān)注治療指征進(jìn)行干預(yù)。因此，在一年多的時間里，由于尚未達(dá)到治療指征，故未進(jìn)行干預(yù)，而是采取定期隨訪、密切觀察的策略。直至患者疾病進(jìn)展加速，出現(xiàn)腹水，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，且具備明確的治療指征，方進(jìn)行干預(yù)。

• 2025-05起患者出現(xiàn)腹脹、氣短、活動耐力下降，外院CT提示淋巴結(jié)進(jìn)一步增大增多。2025-06復(fù)查PET-CT提示全身多發(fā)腫大淋巴結(jié)伴高代謝，胰腺、脾臟受累，繼發(fā)胸腹水，5-PS評分5分。骨髓及腹水病理均提示淋巴瘤浸潤。
• 既往史：高血壓20余年，最高210/110mmHg，規(guī)律服藥，未規(guī)律監(jiān)測。6年前因胸痛外院診斷為冠心病、行冠脈造影+球囊擴(kuò)張術(shù)，后規(guī)律服藥二級預(yù)防。二線治療服用來那度胺曾出現(xiàn)手腳蛻皮。余無殊。
• 體格檢查：生命體征平穩(wěn)，雙側(cè)頸部、腋窩、腹股溝均可觸及多發(fā)腫大淋巴結(jié)，較大者位于右鎖骨上及左腋窩（3.5cm×2cm），質(zhì)硬，活動，無壓痛。心肺查體未見異常，腹部膨隆，腹軟，無壓痛、反跳痛，移動性濁音陽性。

治療難點

萬偉教授

本例患者二線治療采用莫妥珠單抗聯(lián)合來那度胺后快速達(dá)CR，但因感染僅治療6個周期出組。再次復(fù)發(fā)且有治療指征時，應(yīng)當(dāng)為患者選擇何種治療方式？

治療決策

萬偉教授

該患者二線加入“莫妥珠單抗+來那度胺”臨床試驗，2個周期達(dá)完全緩解，因新冠感染6個周期后出組，未完成預(yù)計療程，但緩解期持續(xù)一年多。患者就診時提出若莫妥珠單抗上市可再應(yīng)用；此外結(jié)合臨床試驗，莫妥珠單抗GO29781臨床研究顯示，莫妥珠單抗在R/R FL患者中展現(xiàn)出高緩解率、持久療效及可控安全性，部分復(fù)發(fā)患者再治療仍可重獲療效，CR率高達(dá)80%[1]。所以三線進(jìn)展后考慮應(yīng)用其再治療。

在治療聯(lián)合藥物選擇上，患者二線治療期間出現(xiàn)來那度胺相關(guān)2級皮膚過敏，有過敏可能，且考慮后續(xù)可能接受CAR-T細(xì)胞免疫治療，來那度胺可能產(chǎn)生骨髓抑制影響，故換用聯(lián)合方案為小分子靶向藥。患者一線用標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案，二線用莫妥珠單抗聯(lián)合來那度胺，未用過BTK抑制劑，所以考慮嘗試其與莫妥珠單抗聯(lián)合。

• 2025-06至2025-07因莫妥珠單抗暫不可及，予奧妥珠單抗聯(lián)合澤布替尼治療2周期，癥狀稍緩解，療效評估為SD。
• 2025-08-05起接受莫妥珠單抗聯(lián)合澤布替尼治療，具體方案如下：C1：莫妥珠單抗（1mg D1，2mg D8，60mg D15），澤布替尼160mg q12h。C2–C4：莫妥珠單抗（C2 D1 60mg，C3–C4 D1 30mg），澤布替尼持續(xù)口服。治療期間出現(xiàn)1-2級細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）及1級免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），經(jīng)地塞米松處理后緩解。
• 2025-11-18 PET-CT評估示全身代謝異常淋巴結(jié)基本消失，胸腹水消退，療效達(dá)CR。

2025-11-18（左）與2025-08-01（右） PET-CT

臨床啟示

景紅梅教授

FL治療理念已從單純追求腫瘤控制，轉(zhuǎn)向以“功能性治愈”為目標(biāo)的長期疾病管理。鑒于患者生存期已顯著延長，建立系統(tǒng)化全程管理體系至關(guān)重要。北京大學(xué)第三醫(yī)院已建立全國首個多學(xué)科診療惰淋中心，依托專病管理模式，在疾病各階段為患者制定治療計劃并進(jìn)行動態(tài)調(diào)整，提升治療依從性與醫(yī)患協(xié)作效率。在治療方案選擇上，雙抗等創(chuàng)新藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相對低且可控。以莫妥珠單抗為例，其作為1:1雙抗，整體療效及安全性良好，且可與多種藥物聯(lián)合，并能依據(jù)患者個體差異靈活調(diào)整治療策略。對于年齡較高、難以耐受大劑量化療的患者，可考慮雙抗聯(lián)合來那度胺、BTK抑制劑或EZH2抑制劑等方案，同時關(guān)注不同藥物不良反應(yīng)差異，如合并心臟基礎(chǔ)疾病的患者優(yōu)先聯(lián)用來那度胺或EZH2抑制劑；對于年輕、化療耐受性良好的患者，雙抗與化療的組合方案也能為患者帶來良好獲益。從藥物應(yīng)用路徑看，有效藥物多從后線向前線推進(jìn)。莫妥珠單抗在3L+FL患者中已顯價值，而對于此類T細(xì)胞療法，在疾病早期、患者免疫功能相對較好時應(yīng)用，T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)可能更充分。

萬偉教授

FL雖為惰性疾病，但若在初始治療24個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展（POD24），往往提示預(yù)后不良，且疾病轉(zhuǎn)化風(fēng)險較高。對于此類患者，應(yīng)更積極地結(jié)合基因檢測（如NGS）結(jié)果，探索小分子靶向藥、雙抗、ADC等新型藥物的聯(lián)合或序貫應(yīng)用，而非僅依賴傳統(tǒng)化療方案。

雙抗例如莫妥珠單抗在復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤中具有重要地位，其療效確切、安全性可控，且使用便利。目前，已有相關(guān)研究探索將其用于更早線治療，符合當(dāng)前“去化療”的趨勢。未來，在FL的治療中，雙抗或可成為早期聯(lián)合或維持治療的重要選擇。

景紅梅 教授

• 主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，北京大學(xué)第三醫(yī)院血液科主任
• 中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會委員
• 北京醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會副主任委員
• 北京整合醫(yī)學(xué)學(xué)會血液腫瘤專業(yè)委員會主任委員
• 北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會血液專業(yè)委員會副主任委員
• 中國女醫(yī)師協(xié)會腫瘤學(xué)專家委員會副主任委員
• 中國醫(yī)藥教育協(xié)會淋巴瘤專委會副主任委員
• 中國醫(yī)藥教育協(xié)會血液分會青委會副主任委員
• 中國老年學(xué)會老年腫瘤專業(yè)委員會常委
• 中華醫(yī)學(xué)會血液分會診斷學(xué)組委員
• 中國醫(yī)師協(xié)會血液分會委員
• 專業(yè)方向：淋巴系統(tǒng)腫瘤

萬偉 教授

• 北京大學(xué)第三醫(yī)院血液內(nèi)科副主任醫(yī)師
• 專業(yè)方向：血液系統(tǒng)惡性病的診治、細(xì)胞免疫治療、造血干細(xì)胞移植
• 中國女醫(yī)師協(xié)會臨床腫瘤專業(yè)委員會委員
• 中國醫(yī)藥教育協(xié)會白血病分會會員
• 北京癌癥防治學(xué)會淋巴瘤免疫治療專業(yè)委員會委員
• 北京圍手術(shù)期醫(yī)學(xué)研究會血液專業(yè)委員會委員
• 北京整合醫(yī)學(xué)學(xué)會血液腫瘤專業(yè)委員會委員
• 中國抗癌協(xié)會血液腫瘤整合康復(fù)專委會委員
• 北京市病案數(shù)據(jù)質(zhì)量督導(dǎo)檢查組專家
• 參編論著4部，包括《淋巴瘤》、《淋巴瘤診療手冊》（第一版、第二版）、《牛津臨床血液病手冊》等。

參考文獻(xiàn)

1.Mazyar Shadman, et al. 2024 ASH. Abstract 4407.