Mol Ther | 趙暉團隊開發(fā)高血糖感應基因回路，助力糖尿病小鼠血糖穩(wěn)態(tài)恢復

糖尿病是一種以高血糖為特征的全球性代謝性疾病，患者 通常 需 要 頻繁監(jiān)測血糖并 服用 降糖藥 以控制病情 ， 嚴重者則需依賴胰島素注射 。然而 傳統(tǒng)療法難以實現 實時 精準的血糖調控，且存在低血糖風險【1, 2】。合成生物學的發(fā)展為 解決 這一難題提供了新思路 。 通過設計能夠感知疾病標志物并自動調節(jié)治療蛋白表達的基因回路，有望實現智能化的藥物遞送【3, 4】。然而，如何構建一個正交性好且易于植入多種細胞的高血糖傳感器，仍是領域內的 主要 挑戰(zhàn)。

近日，香港中文大學趙暉團隊在Molecular Therapy上在線發(fā)表了題為A synthetic hyperglycemia-sensing gene circuit enhances blood glucose homeostasis in diabetic mice的研究文章。該研究成功開發(fā)了一種高血糖感應基因回路，該回路能通過廣泛存在于細胞中的O-GlcNAc糖基化通路感知血糖變化，并在1型和2型糖尿病小鼠模型中實現了葡萄糖濃度依賴性的胰島素或胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的按需表達，有效恢復了血糖穩(wěn)態(tài)，并減輕了高血糖引發(fā)的多種組織損傷。

為了實現這一目標，研究團隊巧妙地利用了Yes相關蛋白（YAP）的O-GlcNAc糖基化修飾會隨葡萄糖濃度升高而增加，并促進其核轉位的特性【5】。他們將這一保守的葡萄糖感應機制與改造后的原核Tet-Off轉錄調控系統(tǒng)相結合，設計了兩款 融合蛋白 轉錄因子（初始版本和優(yōu)化版本）。在高血糖條件下，YAP融合蛋白發(fā)生糖基化并進入細胞核，與另一 融 合蛋白結合，從而激活下游治療蛋白（如胰島素、GLP-1）的表達。

研究團隊首先在HEK293T等哺乳動物細胞中對基因回路進行了詳細的功能表征。結果表明，該回路能特異性地響應葡萄糖（而非其他糖類、脂肪酸或氨基酸），且在生理血糖濃度（<5 mM）下保持靜默，僅在高于10 mM的病理濃度下被 明顯 激活，顯示出良好的靈敏度和特異性。通過優(yōu)化 融 合轉錄因子的結構域，團隊成功降低了該回路與細胞內源YAP信號通路的串擾，顯著提高了其正交性和反應的可逆性。

機制研究表明，高葡萄糖處理增強了YAP融合蛋白的O-GlcNAc糖基化水平，并促進了其從細胞質向細胞核的轉運。免疫共沉淀實驗進一步證實，隨著葡萄糖濃度升高，兩個嵌合轉錄因子之間的相互作用也顯著增強，從分子層面驗證了回路的工作機制。

隨后，研究者將裝載有高血糖感應-胰島素基因回路的工程化HEK293T細胞用海藻酸鈉-明膠微膠囊包裹后，移植到鏈脲佐菌素（STZ）誘導的1型糖尿病小鼠腹腔中。結果顯示，與對照組相比，接受工程細胞移植的小鼠（T1D-Cl）空腹血糖顯著降低，非空腹血清胰島素水平升高，并且在葡萄糖耐量測試中表現出改善趨勢。同樣，在db/db的2型糖尿病小鼠模型中，移植表達GLP-1的工程細胞（T2D-Cl）也能有效控制空腹血糖，改善葡萄糖耐受性，并提升血清中活性GLP-1的水平，降低了胰島素抵抗指數（HOMA-IR）。重要的是，這種治療并未對小鼠的體重產生明顯影響，且在野生型小鼠中證明了該系統(tǒng)的良好生物安全性。

更為引人注目的是，這種基于基因回路的細胞療法 顯示 緩解糖尿病并發(fā)癥進展 的潛力 。組織學分析 表明 ，接受治療的小鼠，其胰腺胰島結構損傷減輕，β細胞丟失得到緩解；腎臟中膠原沉積和糖原積累減少；視網膜神經節(jié)細胞密度下降和血管異常增生也得到了有效遏制。這表明該療法不僅能控制血糖，還對糖尿病相關的多器官損傷具有保護作用。

如上所述， 這項研究開發(fā)了一種基于YAP O-GlcNAc糖基化修飾的新型正交高血糖感應基因回路，并在兩種糖尿病小鼠模型中驗證了其通過智能釋放胰島素或GLP-1來恢復血糖穩(wěn)態(tài)、延緩并發(fā)癥的潛力。這項概念驗證性研究為開發(fā)更個性化、更穩(wěn)定的糖尿病智能細胞療法奠定了理論基礎，也為利用合成生物學方法治療代謝性疾病提供了新的 思路 。

香港中文大學生物醫(yī)學學院的張園博士為論文第一作者。趙暉教授為通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.12.059

制版人：十一

參考文獻

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2. Aye, M.M. and S.L. Atkin, Patient safety and minimizing risk with insulin administration-role of insulin degludec.Drug Healthc Patient Saf, 2014. 6: p. 55-67.

3. Xie, M., et al., β-cell-mimetic designer cells provide closed-loop glycemic control.Science, 2016. 354(6316): p. 1296-1301.

4. Krawczyk, K., et al., Electrogenetic cellular insulin release for real-time glycemic control in type 1 diabetic mice.Science, 2020. 368(6494): p. 993-1001.

5. Peng, C., et al., Regulation of the Hippo-YAP pathway by glucose sensor O-GlcNAcylation.Mol Cell, 2017. 68(3): p. 591-604.e5.

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