HIF-PHI領(lǐng)域Ⅳ期臨床研究結(jié)果發(fā)表，再添中國腹透貧血治療新循證！

貧血是腹膜透析（PD）患者罹患心血管疾病、治療效果較差及死亡的重要影響因素1。

低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）是一種治療腎性貧血的小分子口服藥物，通過抑制脯氨酰羥化酶，穩(wěn)定體內(nèi)HIF水平，進(jìn)而調(diào)控HIF信號通路下游靶基因的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，多通路（促進(jìn)機(jī)體內(nèi)源性生理濃度的促紅細(xì)胞生成素生成及表達(dá)，促進(jìn)與鐵代謝相關(guān)蛋白的表達(dá)，降低鐵調(diào)素水平等）調(diào)控機(jī)體促進(jìn)紅細(xì)胞的生成2。既往在Ⅲ期臨床研究中，HIF-PHI（羅沙司他）已顯示出了對腎性貧血的明確改善作用，但其納入的中國PD患者數(shù)量有限3。

NANLING研究是羅沙司他全球首個(gè)在PD 貧血人群中進(jìn)行的Ⅳ期臨床研究*，這也是截止目前該藥物覆蓋PD人群樣本量最大的前瞻性研究，在更大數(shù)量的人群中驗(yàn)證了它的有效性和安全性，并探索腹膜透析相關(guān)指標(biāo)變化以及HIF-PHI在合并糖尿病的PD亞組人群中療效3,4。

該研究的頂線（Topline）結(jié)果首次亮相于2024年歐洲腎臟協(xié)會年會（ERA 2024）5，二次分析結(jié)果則于2025年美國腎臟病協(xié)會腎臟周（ASN 2025）重磅發(fā)布6。近日，NANLING研究的完整結(jié)果正式在Kidney Diseases（IF=3.1）雜志在線發(fā)表3，進(jìn)一步為PD腎性貧血患者的管理提供了新的循證視角！

研究設(shè)計(jì)

NANLING研究是一項(xiàng)在中國開展的為期24周、前瞻性、多中心、單臂、開放標(biāo)簽、Ⅳ期研究，納入既往接受[70 g/L≤血紅蛋白（Hb）＜120 g/L]或未接受（Hb＜100 g/L）促紅細(xì)胞生成素（ESA）治療，且入組時(shí)伴或不伴2型糖尿病（T2DM）的PD腎性貧血患者。

入組后，患者口服羅沙司他每周3次治療，持續(xù)24周。患者前8周每2周隨訪一次，8周后每4周隨訪一次。每4周依據(jù)當(dāng)前Hb水平及前4周Hb變化，按說明書推薦方案調(diào)整羅沙司他劑量。研究終點(diǎn)如表1。

表1 NANLING研究終點(diǎn)描述

研究結(jié)果

• 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征

納入195例患者，平均年齡46.3歲，22.1%患有T2DM。基線平均Hb水平為98.1 g/L，其中5.1%＜80 g/L，96.9%接受了ESA治療，25.6%的患者C反應(yīng)蛋白（CRP）水平升高。PD時(shí)長16.1個(gè)月，RRF 1.8 mL/min/1.73m2，平均每周總Kt/V和Ccr分別為1.8和65.3 L/week/1.7m2。

• 主要療效終點(diǎn)

治療第20-24周，85.1%的患者Hb維持在≥100 g/L，治療后的前4周平均Hb水平自98.1 g/L提升至112.9 g/L，8周達(dá)峰118.0 g/L，隨后穩(wěn)態(tài)維持在110 g/L以上至24周（圖1）。

圖1 各訪視點(diǎn)Hb均值（±SE）變化及羅沙司他的平均周劑量

• 次要療效終點(diǎn)

羅沙司他糾正Hb效果不受基線是否合并T2DM的影響。治療第20-24周，T2DM與非DM亞組中Hb平均值≥100g/L的患者比例分別達(dá)89.2%和84.0%。兩組治療后的前4周Hb水平上升，第8周達(dá)到峰值，此后趨于平穩(wěn)或略有下降，并在第24周維持在約110 g/L（圖2）。

圖2 T2DM（a）和非DM組（b）各訪視點(diǎn)Hb均值（±SE）變化及羅沙司他的平均周劑量

• 其他療效終點(diǎn)的事后分析

24周內(nèi)Hb累計(jì)應(yīng)答率[定義為Hb≥110 g/L且臨床顯著的水平增加（若基線＞80 g/L，則增幅≥10 g/L；若基線≤80 g/L，則增幅≥20 g/L）]達(dá)90.3%（176/195）。在不同糖尿病亞組中的應(yīng)答率同樣較高：T2DM亞組93.0%，非DM亞組89.5%。Hb分布同步上移，整體貧血狀態(tài)有所改善（圖3）。

圖3 基線與第20-24周時(shí)不同Hb水平分布范圍的患者比例

• 探索性終點(diǎn)

?治療期間Hb維持在100–130 g/L的時(shí)間占比平均為76.4%。

?第20-24周維持Hb≥100 g/L所需的平均(±SD)周劑量為215.9（±100.0）mg。

• 藥物暴露

88.2%的患者完成羅沙司他治療，治療平均持續(xù)時(shí)間為154.3天，平均周劑量為244.9 mg。總體而言，平均治療依從性為99.5%，這表明口服羅沙司他可能比注射或皮下給藥方式更能提高PD貧血患者的治療依從性。

• 安全性終點(diǎn)

在安全分析集（SAF）（n=195）中，81.0%的患者報(bào)道治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAEs），10.3%與研究藥物有關(guān)。最常見的TEAEs為上呼吸道感染（12.8%）、低鉀血癥（8.7%）以及低白蛋白血癥（7.7%），這些癥狀與CKD常見的并發(fā)癥相符。總體而言，羅沙司他的安全性表現(xiàn)良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

研究結(jié)論

羅沙司他可有效糾正CKD腹膜透析患者的貧血狀況，且不論這些患者是否患有T2DM。不良事件與羅沙司他已知的安全性特征相符，也與接受PD治療的患者特點(diǎn)一致。

總結(jié)

目前，中國PD患者的貧血治療現(xiàn)狀不容樂觀：在超過90%的PD貧血患者接受了促紅素治療的情況下，仍有約67.5%的患者Hb水平低于110 g/L2。基于PD治療的特殊性，口服藥物可以增加腹膜透析患者的治療便利性，多項(xiàng)中外指南亦指出HIF-PHI有利于改善CKD貧血患者的鐵代謝、減少鐵劑使用，并減少微炎癥狀態(tài)對療效的影響2,7,8。

糖尿病是中國CKD的常見病因之一，糖尿病腎病導(dǎo)致的終末期腎臟病亦是PD及血液透析的常見原因3,9。NANLING 研究在真實(shí)臨床環(huán)境中再次驗(yàn)證了中國PD貧血患者應(yīng)用HIF-PHI的療效，同時(shí)證實(shí)了HIF-PHI對于合并糖尿病的人群依然能夠有效改善貧血3。

盡管該項(xiàng)研究為單臂設(shè)計(jì)，未設(shè)對照組，但執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格。前瞻性設(shè)計(jì)預(yù)設(shè)了研究終點(diǎn)，將第20–24周時(shí)Hb維持在≥100 g/L視為療效評估的充分條件；同時(shí)進(jìn)行了樣本量估算，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。該研究也存在一定的局限性，包括合并糖尿病PD貧血患者的樣本量較小，HIF-PHI 對該人群的影響仍需進(jìn)一步驗(yàn)證；且受試者均來自中國，結(jié)果外推可能受限，未來需要在更廣泛人群中加以確認(rèn)3。

*https://clinicaltrials.gov/（檢索時(shí)間截止至2026年1月）。羅沙司他在中國開展的Ⅳ期臨床研究包括FGCL-4592-818研究、FGCL-4592-858研究、FGCL-4592-868（ROXASTAR）研究、FGCL-4592-878（NANLING）研究以及ALTAI研究。

知識點(diǎn)小調(diào)研

參考文獻(xiàn)：

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2.中國醫(yī)師協(xié)會腎臟內(nèi)科醫(yī)師分會腎性貧血指南工作組. 中國腎性貧血診治臨床實(shí)踐指南. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2021, 101(20): 1463-1502.

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4.https://clinicaltrials.gov/

5.Zhiming Ye, et al. A multicenter, single-arm study of roxadustat in Chinese patients with chronic kidney disease-associated anemia receiving peritoneal dialysis. ERA 2024.

6.Xueqing Yu, et al. Roxadustat Response by Inflammation/Iron Status Subgroups in Peritoneal Dialysis Patients with Renal Anemia: A Secondary Analysis of the NANLING Study. ASN 2025.

7.Stoumpos S, et al. Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors for anaemia in chronic kidney disease: a clinical practice document by the European Renal Best Practice board of the European Renal Association. Nephrol Dial Transplant. 2024 Sep 27;39(10):1710-1730.

8.Consensus commentary and position of the Italian Society of Nephrology on KDIGO controversies conference on novel anemia therapies in chronic kidney disease. J Nephrol. 2024 Apr;37(3):753-767.

9.中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會專家組. 終末期糖尿病腎臟病腎替代治療的中國指南[J]. 中華腎臟病雜志, 2022, 38(1): 62-75.

審批編號：CN-176815

有效期至：2026-04-18

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撰寫：Demi

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