Genome Med丨多組學揭示慢性阻塞性肺疾病中膽固醇驅動巨噬細胞代謝重編程與炎癥

慢性阻塞性肺疾病（ COPD ）是一種以不可逆氣流受限、氣道重塑和肺泡破壞為特征的進行性炎癥性疾病。研究表明，全身性代謝和炎癥改變驅動的組織穩態失衡在 COPD 發病中起關鍵作用，其中血脂異常尤為突出【1】。 COPD 患者存在循環系統和肺組織中的脂質代謝紊亂，這種失調是全身代謝失衡與慢性炎癥間的關鍵致病環節，可能促進疾病進展并參與早期發病【2, 3】。膽固醇作為核心脂質分子，與多種慢性疾病相關，其血漿水平升高與 COPD 進展和急性加重正相關，而與預后負相關【4-6】。 COPD 患者支氣管肺泡灌洗液（ BALF ）中巨噬細胞數量增加且表型異質，其膽固醇穩態破壞可導致代謝與炎癥失調，進而引發持續性氣道炎癥、組織重塑及疾病進展【2, 3】。然而，膽固醇影響巨噬細胞功能的分子機制尚不明確。

近日，Genome Medicine期刊在線發表了題為Multi-omics reveals cholesterol-driven macrophage metabolic reprogramming and inflammation in chronic obstructive pulmonary disease的最新研究成果。本研究聯合代謝組學及體內外模型，闡明了膽固醇失調在COPD發病機制中的作用。機制上，煙草煙霧（ CS ）與膽固醇（ Chol ）協同作用，損害肺泡巨噬細胞線粒體功能，促進 ROS 生成，上調 Peptidylprolyl isomerase A （ PPIA ），激活 NF- κ B 通路，增加 IL-1β 釋放。這些發現揭示了膽固醇失衡 - 線粒體功能障礙 - 炎癥反應的機制軸，提示 維持 膽固醇和線粒體穩態或為 COPD 治療新策略。

本研究通過 血漿 非靶向代謝組學 發現 ， COPD 患者甘油磷脂代謝、亞油酸代謝及初級膽汁酸合成 明顯異常 ； 差異 代謝物集分析證實膽汁酸合成與甜菜堿代謝 功能紊亂 。 在膽汁酸合成通路中，血漿膽固醇水平 ，與 FEV 1 % 預測值及 FEV 1 /FVC 呈顯著負相關，且隨疾病加重 逐漸 升高。動物實驗 證實 ，高膽固醇飲食（ HCD ）顯著提升肺 內 膽固醇 （ Chol ） 含量，煙草煙霧暴露（ CS ）加劇積累。 HCD 聯合 CS （ CS-HCD ）組小鼠較 HCD 或 CS 組 Cchord 和 FVC 明顯 升高，提示肺功能受損加重。 一致的， CS-HCD 加重 肺泡壁破壞 、 氣道壁增厚 及提高肺泡灌洗液 巨噬細胞比例 和 IL-1β 水平。 提示 Chol 通過促進炎癥及組織損傷，加速 COPD 進展。

肝臟是膽固醇合成核心器官。研究發現， CS 導致肝細胞脂滴積累，且膽固醇濃度隨暴露時間延長顯著升高，而 多種 膽汁酸（如 24(S)-hydroxycholesterol 、 Ursodeoxycholic acid ） 含量 明顯降低 ， 關鍵限速酶 HSD3B7 表達受 CS 抑制，提示肝臟膽汁酸代謝紊亂可能引發系統和肺部膽固醇水平升高。 進一步， CS-HCD 促使巨噬細胞數量增多、體積增大 ； 透射電鏡 下， CSE+Chol 共同作用導致 THP-1 來源巨噬細胞腫脹、線粒體嵴斷裂。細胞耗氧率（ OCR ） 分析 發現， CSE+Chol 誘發巨噬細胞代謝重編程 ，其中 ATP 僅在 CSE+Chol 組 明顯 降低。

肺組織 RNA_Seq 鑒定出 146 個差異表達基因，其中 Ppia 在蛋白互作網絡中處于核心位置，提示其可能是膽固醇誘發慢阻肺的關鍵調節因子。 健康人肺組織 scRNA_Seq 顯示 PPIA 主要表達于肺泡巨噬細胞和成纖維細胞。在 THP-1 巨噬細胞中， CSE 或 Chol 單獨刺激均上調 PPIA 表達 和 ROS 產生 ， 而 CSE+Chol 干預進一步 增加了該趨勢 。 進一步， ROS 激動劑可增強 PPIA 表達，而 ROS 抑制劑有效阻斷 CSE +Chol 誘導的 PPIA 上調，表明膽固醇通過 ROS 途徑調控 PPIA 表達 。 PPIA 可激活 NF- κ B 通路，敲除 Ppia 顯著抑制 CSE+Chol 處理的 BMDM s 中 p65 磷酸化及 IL-1β 表達，該結果在 THP-1 細胞中得到驗證。 最后，我們發現 慢阻肺患者肺泡灌洗液中 PPIA 濃度 顯著 升高 。

綜上， 本研究 通過整合代謝組學、高膽固醇飲食小鼠模型及巨噬細胞機制研究， 證實 膽固醇失調是 COPD 的顯著代謝特征，主動參與 了 疾病進展 ； 揭示了膽固醇 –ROS–PPIA–NF- κ B 軸驅動 COPD 炎癥與組織損傷的機制，提示靶向膽固醇代謝或線粒體穩態或可延緩疾病進展。

廣州醫科大學 生命科學學院冉欣 如 副教授、廣州國家實驗室楊占東副研究員和廣州醫科大學碩士生程莉為本論文共同第一作者；廣州醫科大學附屬第一醫院周玉民教授、廣州國家實驗室冉丕鑫教授和徐州醫科大學基礎醫學院郭峰教授為本論文共同通訊作者。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13073-025-01591-w

制版人：十一

參考文獻

1. Barnes, P.J. and B.R. Celli, Systemic manifestations and comorbidities of COPD .Eur Respir J.2009; 33(5): 1165-1185.

2. Santana, K.G., et al., Cholesterol-Ester Transfer Protein Alters M1 and M2 Macrophage Polarization and Worsens Experimental Elastase-Induced Pulmonary Emphysema .Front Immunol.2021; 12(684076.

3. Fujii, W., et al., Alveolar macrophage transcriptomic profiling in COPD shows major lipid metabolism changes .ERJ Open Res.2021; 7(3).

4. Jundi, B., et al., The Relationship of Cholesterol Responses to Mitochondrial Dysfunction and Lung Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease .Medicina(Kaunas). 2023; 59(2).

5. Zafirova-Ivanovska, B., et al., The Level of Cholesterol in COPD Patients with Severe and Very Severe Stage of the Disease .Open Access Maced J Med Sci. 2016; 4(2): 277-282.

6. Shi, Y., J. Zhang, and Y. Huang, Prediction of cardiovascular risk in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a study of the National Health and Nutrition Examination Survey database .BMC Cardiovasc Disord.2021; 21(1): 417.

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