中山大學最新研究探明：二甲雙胍能通過多途徑，發揮抗衰老作用

二甲雙胍（Metformin）是治療II型糖尿病的一線藥物，可通過抑制肝臟葡萄糖的產生而發揮降糖作用。

早在1957年，二甲雙胍便被正式運用于臨床治療糖尿病；在我國也有著超30年的臨床運用經驗。全球范圍內，約有1.5億人在服用二甲雙胍，可謂是目前應用最廣泛的口服降糖藥之一。

隨著科學的不斷推進，對二甲雙胍的研究從未停止過。除了人們熟知的降糖之外，現階段發現的藥物作用已超過20種，包括：保護心血管、減少超重/肥胖、改善血脂代謝、降低部分腫瘤風險等等。

近日，來自中山大學的研究團隊再一次揭示了“神藥”的新發現——

二甲雙胍能夠從細胞數量、效應功能、端粒酶含量以及基因表達等多方面抑制T細胞的衰老，從而有效預防年齡相關的疾病。

難怪醫學界的人戲稱“二甲雙胍已經不是藥了，而是開啟宇宙新紀元的鑰匙”！

首先，研究者從中山大學附屬第一醫院收集了過去6年來肺癌患者的樣本，發現了個有趣的現象：與年輕人和老年人相比，中年人（45-65歲）中罹患肺癌的比例顯著增加。

過去六年來中山大學第一附屬醫院的肺癌患者樣本（n=4498）

事實上，這一現象的出現與衰老T細胞數量增加息息相關。代表性流式細胞術分析顯示，中年患者中CD8+衰老T細胞的數量明顯高于年輕組（65歲），類似的情況也出現在CD4+衰老T細胞亞群中。但整體來看，CD8+衰老T細胞的比例高于CD4+T細胞。

隨著年齡的增長，中老年人群的胸腺會逐漸萎縮，幼稚T細胞數量減少，而記憶T細胞的數量會隨之增加。當機體受到外界抗原攻擊時，記憶T細胞會分化為效應記憶T細胞（Tem）。其中，衰老T細胞便是源自處于T細胞分化末期的效應T細胞（Teff）。

研究者觀察到，雖然老年組中Tem的比例最高，但中年組的CD57+KLRG1+雙陽性細胞比例依然最高，即具有衰老T細胞表型的Tem細胞比例在45-65歲的人群中最高。

FACS分析得到的中年人群中CD8+衰老T細胞比例情況

衰老T細胞含量的增高自然會導致與年齡相關的疾病發生，尤其是腫瘤。如果能找到某種藥物可以調節T細胞的衰老，是不是就能夠有效地降低與年齡相關的疾病風險呢？

于是，研究者想到了“神藥”二甲雙胍！考慮到二甲雙胍在抗腫瘤和抗衰老方面起著重要作用，研究者進一步開展了體外研究，采用不同濃度的二甲雙胍（包括0mM、5mM、10mM和20mM）對中年組中提取到的外周血單個核細胞（PBMC）進行治療，以探究了其對于衰老T細胞的影響。

結果顯示，5mM二甲雙胍治療對衰老T細胞幾乎沒有影響；但當濃度升高到10mM時，衰老T細胞的數量顯著減少，從占比47.29%降低到了34.3%，即抑制率達到了27.5%；而當再次升高濃度到20mM時，CD8+衰老T細胞的含量也出現了下降，抑制率升高至39.4%。

總結來說，二甲雙胍的治療能夠有效減少中年人群中衰老T細胞的含量。

二甲雙胍治療后中年組CD8+衰老T細胞的數量顯著減少

事實上，二甲雙胍對于衰老T細胞的影響，主要作用于衰老相關分泌表型（SASP）。衰老T細胞分泌出的SASP可能會對鄰近的健康細胞造成損害，甚至誘導衰老的發生。

比如，IFN-γ便屬于SASP的范疇，在衰老T細胞中高度表達。但當研究者進一步使用20mM的二甲雙胍治療中年組PBMC，持續24小時后發現，與對照組相比，二甲雙胍治療明顯抑制了衰老T細胞中IFN-γ的分泌。

促炎細胞因子IL-6是存在于各類衰老細胞中的SASP因子之一，主要由先天性免疫細胞分泌，包括單核細胞和樹突狀細胞。分析中年組外周血CD3陰性細胞后發現，二甲雙胍治療能夠有效抑制IL-6的分泌比例，甚至降低了CD3-細胞的IL-6表達水平。類似的情況也發生在T細胞中，即二甲雙胍治療同樣減少了T細胞中IL-6的產生。

二甲雙胍抑制CD3陰性細胞中IL-6的產生

當然，二甲雙胍對于衰老T細胞的影響不只于上述兩點，而是多方面的。

研究者觀察到，在二甲雙胍的治療下，CD8+衰老T細胞分泌出的腫瘤壞死因子α（TNF-α）呈現增加的趨勢。TNF-α是一種有效的促炎細胞因子，在免疫系統、炎癥和宿主防御的維持和平衡中發揮著重要作用。

此外，二甲雙胍還能增加端粒酶濃度，從對照組的0.71ng/ml升高至1.33ng/ml。端粒酶是一種具有逆轉錄活性的酶，負責合成端粒DNA并保持端粒長度，在保持染色體穩定性方面發揮著至關重要的作用。隨著T細胞的老化，端粒縮短，端粒酶活性下降，導致其喪失增殖能力；但使用二甲雙胍治療后，端粒酶的濃度有所升高，也就意味著抗衰老的可能。

免疫衰老的特點，除了老年T細胞增加外，另一個點為“具有干細胞性的幼稚T細胞的減少”。更有意思的是，二甲雙胍的治療甚至能夠增加未分化T細胞的數量。

二甲雙胍增加了端粒酶濃度和未分化的T細胞

最后，研究者的探究不局限于表面，而深入挖掘到了基因層面。對PBMC進行RNA測序后發現，二甲雙胍治療組與對照組之間存在26,089個差異表達基因（DEGs）。

與對照組相比，二甲雙胍治療組中與SA-β-Gal相關的基因GLB1明顯減少，DNA損傷相關基因（包括CDKN1A、CHEK2、E2F2等）出現了明顯下調。

相反，二甲雙胍促進了細胞周期蛋白相關基因CCNG1和CCND2的表達。同時，與干性相關的TCF7、SELL、CD28、CD27基因表達的增加，也解釋了“為什么未分化T細胞的數量有所升高”。

也就是說，二甲雙胍之所以能發揮抗衰老的作用，還得追溯到最本質的基因表達改變。

與二甲雙胍治療相關的基因表達的RNA-seq分析

綜上所述，T細胞衰老會導致免疫功能失調和衰老相關疾病的發生，而本研究提出了二甲雙胍治療對衰老T細胞具有抗衰老作用的有力證據——二甲雙胍能夠減少衰老T細胞的數量、減少SASP的產生、促進端粒酶的增加以及升高未分化T細胞的數量，從而發揮抗衰老的作用。

二甲雙胍啊二甲雙胍，你還有多少驚喜是我們不知道的？

即使距二甲雙胍首次合成已過去了101年，但科學家仍無法完全闡明其發揮治療作用的各種領域以及潛在機制，也期待二甲雙胍能給我們帶來更多的驚喜！