阮燦軍主任藥師：精神藥物個體化給藥研究進展綜述

編者按：

精準藥學是推動醫療服務高質量發展的核心方向，整合醫學理念進一步促進了藥學服務從“以藥品為中心”向“以患者為中心”的深刻轉型。當前，神經系統疾病（如腦卒中、阿爾茨海默病、癲癇等）與精神心理疾病（如抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥等）的發病率持續上升。這兩類疾病往往治療周期長、藥物作用機制復雜，且患者個體差異顯著——神經系統用藥需精準匹配患者的神經遞質水平、肝腎功能及基因特征；精神心理用藥則需在保障療效的同時，精細平衡副作用，避免引發情緒波動或軀體不良反應。然而，在臨床實踐中，神經系統與精神心理疾病的藥物治療仍面臨多學科協作不足、精準用藥技術（如基因檢測指導用藥）應用率偏低、醫患雙方對藥物存在認知偏差（如忽視神經系統用藥的劑量調整風險、誤解精神心理藥物的成癮性）等挑戰。為此，我們亟需聚焦神經與精神心理疾病的合理用藥，整合多方資源，以精準藥學賦能臨床，構建覆蓋學術交流、臨床實踐與公眾教育的知識傳播與服務體系，推動兩類藥物應用的規范化與精細化，切實保障患者用藥安全，提升治療效果與生活質量。基于此，《藥學瞭望》策劃“精”準用藥，藥有“心”見—藥學專欄。

本文中，首都醫科大學附屬北京安定醫院臨床檢驗與實驗中心主任藥師阮燦軍，將綜述治療藥物監測（TDM）、群體藥動學（PPK）、群體藥動學-藥效學結合模型（PPK-PD）、正電子發射斷層掃描（PET）在精神藥物個體化給藥中的研究進展，為精神藥物個體化治療方案的制定提供參考依據。

背景

據國家衛生健康委員會（原國家衛計委）統計，精神障礙在我國疾病總負擔的排名已居首位，與精神疾病和行為障礙相關的疾病負擔占全部疾病負擔的20%，超過了心腦血管、呼吸系統及惡性腫瘤等疾病。據專家預測，進入21世紀后各類精神衛生問題將更加突出，并將上升至全部疾病負擔的1/4以上。藥物治療是精神疾病治療的主要手段，但由于精神疾病治療周期長、藥物作用機制復雜、不良反應顯著，且患者個體間血藥濃度與療效差異明顯，因此精神藥物亟需實施個體化給藥治療。

一

治療藥物監測（TDM）在精神藥物個體化給藥中的應用進展

治療藥物監測（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）是通過靈敏可靠的方法檢測患者血液或其他體液中的藥物濃度，結合藥代動力學原理與患者臨床癥狀，調整給藥劑量以實現個體化給藥的精準醫療技術。在精神藥物治療領域，TDM的核心價值在于解決精神藥物個體差異大、治療窗較窄的問題，進而提高治療效果、降低不良反應發生率。

早期精神藥物TDM主要依賴高效液相色譜法（HPLC）檢測血藥濃度，該方法雖準確性較高，但操作繁瑣、檢測周期長，難以滿足臨床即時調整劑量的需求。近年來，隨著檢測技術的革新，液相色譜-質譜聯用技術（LC-MS/MS）等新型檢測技術逐漸應用于精神藥物TDM中。其中，LC-MS/MS技術憑借高靈敏度、高特異性、多組分同時檢測的優勢，可快速準確測定多種抗精神病藥、抗抑郁藥、心境穩定劑等精神藥物的血藥濃度，甚至能同步檢測藥物的活性代謝產物，為個體化劑量調整提供更全面的依據。

當前，TDM檢測技術的發展已基本能夠滿足精神藥物TDM的臨床需求，但TDM的臨床應用除依賴檢測技術外，還需明確藥物的有效治療濃度范圍及警戒值、危急值的報告范圍。目前，精神藥物TDM主要參考Hiemke C于2017年發表的《神經精神藥物治療藥物濃度監測共識》（Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017）。該共識中所列的治療參考濃度范圍基于循證原則或文獻資料總結得出，其中僅17種神經精神藥物的治療參考濃度范圍源于隨機臨床試驗，其余大多數藥物的治療參考濃度范圍則來自有效治療劑量相關研究。因此，精神藥物TDM治療參考濃度范圍仍存在較大的更新與完善空間。因此，我院王剛院長牽頭組織國內專家撰寫了《中國精神科治療藥物監測臨床應用專家共識（2022年版）》，發表神經疾病與精神衛生雜志2022年22卷8期，旨在提高國內精神藥物TDM規范化提供技術標準。此外，TDM與基因檢測的聯合應用已成為近年來的研究熱點。精神藥物的代謝主要依賴細胞色素P450酶系（如CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4、CYP2C19等），而該酶系的活性存在顯著基因多態性，這是導致藥物代謝個體差異的重要原因之一。將TDM結果與患者基因多態性信息相結合，可更精準地闡釋血藥濃度差異的機制，進一步優化給藥方案。例如，CYP2D6慢代謝型患者服用文拉法辛、帕羅西汀等經CYP2D6代謝的抗抑郁藥時，藥物代謝速率減慢，血藥濃度升高，通過TDM監測血藥濃度并結合基因檢測結果，可提前調整給藥劑量，避免不良反應發生。目前，已有研究建立基于TDM和基因多態性的精神藥物個體化給藥決策模型，顯著提升了給藥方案的精準性。

二

群體藥動學（PPK）在精神藥物個體化給藥中的研究進展

群體藥動學（Population Pharmacokinetics，PPK）是研究藥物在特定群體中的藥動學特征，分析群體內個體差異來源（如年齡、性別、體重、肝腎功能、基因多態性等），并構建群體藥動學模型的學科。與傳統藥動學研究相比，PPK具有樣本量要求相對較低、可利用常規臨床數據、能有效整合個體差異因素等優勢，非常適用于精神藥物個體化給藥研究。

在精神藥物領域，PPK模型的構建已成為優化個體化給藥方案的重要手段。研究者通過收集大量精神疾病患者的臨床數據（包括給藥劑量、給藥間隔、血藥濃度、患者基本信息、生理病理指標、基因多態性等），采用非線性混合效應模型（NONMEM）、Phoenix NLME等軟件建立PPK模型，識別影響藥物代謝的關鍵協變量，并通過模型預測不同患者的最佳給藥劑量。例如，針對兒童和青少年精神分裂癥患者，由于其生理發育尚未成熟，藥物代謝能力與成人存在顯著差異，研究者通過構建奧氮平在兒童青少年群體中的PPK模型，發現年齡、體重、CYP1A2基因多態性是影響奧氮平清除率的主要因素，基于該模型可為不同年齡、體重的兒童青少年患者制定奧氮平個體化給藥劑量，提升治療的安全性與有效性。但本團隊研究發現，盡管奧氮平主要通過CYP1A2酶代謝，但CYP1A2的主要突變位點（如rs762551，即CYP1A2*1F）并不能影響奧氮平的清除，這一發現為奧氮平個體化給藥中基因多態性因素的考量提供了新的研究依據。

近年來，PPK模型的應用范圍不斷拓展，不僅涵蓋抗精神病藥、抗抑郁藥、心境穩定劑等主要精神藥物，還針對特殊人群（如老年患者、肝腎功能不全患者、兒童青少年）開展專項研究。老年患者由于肝腎功能減退、代謝酶活性下降，對精神藥物的耐受性降低，不良反應發生率較高。通過建立老年患者精神藥物PPK模型，可明確年齡、肝腎功能等協變量對藥物藥動學參數的影響，為老年患者制定低劑量、個體化給藥方案提供依據。例如，在利培酮治療老年精神分裂癥患者的PPK研究中，發現肌酐清除率是影響利培酮清除率的重要協變量，基于該模型可根據患者肌酐清除率調整給藥劑量，降低不良反應風險。此外，本團隊奧氮平的PPK研究發現，性別、吸煙、感染、合并用藥 (如奧氮平與丙戊酸、舍曲林、當歸龍薈片合用分別升高奧氮平清除率為1.25、1.16、2.05倍；與奮乃靜、氟伏沙明合用分別降低奧氮平清除率0.78、0.70倍)均能影響奧氮平的清除，基于該模型可根據患者個體情況進行劑量調整，可提供高療效病降低藥物不良反應。

此外，隨著真實世界研究的興起，基于真實世界數據構建PPK模型成為新的研究趨勢。真實世界數據涵蓋更廣泛的患者群體與更復雜的臨床場景（如合并用藥、基礎疾病共存等），基于此類數據建立的PPK模型更貼近臨床實際，預測結果更具臨床應用價值。目前，已有研究者利用真實世界中的電子病歷數據、TDM數據等構建多種精神藥物的PPK模型，為臨床個體化給藥提供了更可靠的支持。

三

群體藥動學-藥效學結合模型（PPK-PD）在精神藥物個體化給藥中的應用進展

群體藥動學-藥效學結合模型（Population Pharmacokinetics-Pharmacodynamics，PPK-PD）是整合PPK模型與藥效學模型，定量描述藥物濃度與療效、不良反應之間關系的整合模型。與單純PPK模型相比，PPK-PD模型不僅能預測患者血藥濃度，還可通過血藥濃度預測藥物療效與不良反應發生風險，從而更精準地指導個體化給藥方案制定，實現“以療效為導向”的精準治療。

在精神藥物治療中，療效與不良反應的評價往往具有主觀性與復雜性（如精神分裂癥的陽性/陰性癥狀評分、抑郁癥的抑郁量表評分、藥物引起的錐體外系反應評分等）。PPK-PD模型通過將這些臨床療效/不良反應指標量化，建立藥物濃度與量化指標之間的數學關系，實現對療效和不良反應的定量預測，在奧氮平治療精神分裂癥的PPK-PD研究中，研究者以陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評分變化作為療效指標，構建奧氮平PPK-PD模型，發現奧氮平血藥濃度與PANSS評分下降率正相關，基于該模型可預測不同給藥劑量下患者的療效，進而篩選最佳給藥劑量。

近年來，PPK-PD模型的構建逐漸引入更多生物標志物，進一步提升了模型的預測精度。正電子發射斷層掃描技術（Positron Emission Tomography，PET）為理解藥物作用機制提供了直觀手段。基于“多巴胺假說”，抗精神病藥通常需要達到多巴胺D2/D3受體65-80%的占有率才能發揮療效；而基于“單胺假說”，SSRI類抗抑郁藥則需要實現約80%的5-羥色胺轉運體占有率。通過建立血藥濃度-靶點占有率模型，可以定量評估藥物在腦內的靶點結合情況，為劑量選擇提供關鍵依據。因此，PPK-PET結合的PPK-PD模型可能更具有臨床應用前景。

四

正電子發射斷層掃描（PET）在精神藥物個體化給藥中的研究進展

PET是一種無創分子影像學技術，通過檢測放射性核素標記探針在體內的分布，定量反映組織器官的代謝功能、受體密度、藥物與受體結合率等分子水平信息。在精神藥物個體化給藥中，PET技術的核心優勢在于可直接監測藥物在體內作用靶點（如神經遞質受體）的結合情況，為“以受體結合為導向”的個體化給藥提供直接的分子水平證據。

精神藥物的作用機制多與中樞神經系統神經遞質受體相關（如抗精神病藥主要作用于多巴胺D2受體，抗抑郁藥主要作用于5-HT受體、去甲腎上腺素受體等），藥物與受體的結合率是決定藥物療效與不良反應的關鍵因素。通過PET技術可檢測精神藥物與靶受體的結合率（如D2受體占有率、5-HT轉運體占有率等），明確藥物是否達到有效受體占有率，進而調整給藥劑量。例如，抗精神病藥的有效治療通常需達到60%-80%的D2受體占有率，若受體占有率過低則療效不佳，若超過80%則易引發錐體外系不良反應等。通過PET檢測患者服用抗精神病藥后的D2受體占有率，可精準調整給藥劑量，使受體占有率維持在有效范圍。已有研究證實，基于PET檢測的D2受體占有率調整奧氮平、利培酮等抗精神病藥的給藥劑量，可顯著提升治療效果、降低不良反應發生率。例如，基于PET研究結果，國外已明確奧氮平治療藥物監測的有效治療參考濃度范圍為20-40 ng/mL。

值得關注的是，PET技術研究發現，舍曲林濃度在13-25 ng/mL時即可達到80%的5-HT受體占有率。本團隊通過群體藥代動力學模型仿真發現，不同基因多態性與性別群體的舍曲林個體化劑量存在差異：女性攜帶CYP2C19、CYP2D6和CYP2B6正常代謝型基因的患者，給予50 mg/天的劑量即可達到80%的5-HT受體占有率；女性攜帶上述酶慢代謝型基因的患者，給予25 mg/天的劑量即可達到該占有率；男性攜帶上述酶正常代謝型基因的患者，需給予62.5 mg/天的劑量；而男性攜帶上述酶慢代謝型基因的患者，給予50 mg/天的劑量即可達到80%的5-HT受體占有率。但這一結果與舍曲林藥品說明書推薦劑量范圍具有一定的差異，需開展后續臨床研究為舍曲林的個體化劑量制定提供實驗依據。

盡管PET技術在精神藥物個體化給藥中具有顯著優勢，但由于其設備昂貴、檢測成本高、放射性探針制備復雜等原因，目前尚未廣泛應用于臨床常規實踐。未來，隨著PET技術的革新（如新型放射性探針研發、檢測成本降低、設備普及），其在精神藥物個體化給藥中的應用前景將更加廣闊。

五

總結與展望

精神藥物個體化給藥是提升治療效果、降低不良反應發生率、改善患者預后的關鍵手段。TDM、PPK、PPK-PD、PET等技術在精神藥物個體化給藥中均取得顯著研究進展：TDM為藥物濃度監測提供精準檢測方法，是個體化給藥的基礎；PPK可有效整合個體差異因素，實現血藥濃度的群體水平預測；PPK-PD模型進一步關聯藥物濃度與療效、不良反應，實現“以療效為導向”的精準給藥；PET技術則從分子水平直接監測藥物與靶受體的結合情況，為“以受體結合為導向”的個體化給藥提供直接證據。尤其值得注意的是，本團隊關于奧氮平與CYP1A2基因多態性、舍曲林個體化劑量的研究成果，為精神藥物個體化給藥的臨床實踐提供了新的本土化證據。

未來，精神藥物個體化給藥的研究方向將更趨向于多技術融合，例如將TDM、PPK-PD模型與基因檢測、PET技術相結合，構建多維度個體化給藥決策體系，進一步提升給藥方案的精準性與科學性。同時，隨著人工智能、大數據技術的發展，利用人工智能算法分析海量臨床數據、藥動學數據、藥效學數據及分子生物學數據，建立智能化個體化給藥決策模型，將成為未來研究熱點。此外，針對特殊人群（如兒童老年患者、妊娠期哺乳期患者）和罕見精神疾病的個體化給藥研究也將進一步深化，為更多精神疾病患者提供精準治療方案。

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