循證引領，指南落地：晚期NSCLC少見驅動基因變異治療新圖景

前言

隨著分子分型技術的發(fā)展，驅動基因陽性非小細胞肺癌（NSCLC）的精準治療已成為改善患者預后的關鍵途徑，尤其在KRAS G12C、ROS1、ALK以及HER2等少見或難治突變領域，近年來涌現(xiàn)出一批高效、高選擇性的靶向藥物，其在關鍵研究中均展現(xiàn)出突破性療效，顯著改善了患者的生存預后。基于這些高質量循證證據(jù)，多項國內外權威指南相繼更新，進一步明確了上述突變亞型的治療路徑。在此背景下，本文聚焦四款國產(chǎn)創(chuàng)新靶向藥物——格索雷塞、安奈克替尼、依奉阿克和宗艾替尼，系統(tǒng)梳理其關鍵研究數(shù)據(jù)及在權威指南中的推薦地位，旨在為臨床醫(yī)生提供及時、實用的循證參考，助力個體化治療決策的精準落地。

破局“不可成藥”，格索雷塞重塑KRAS G12C突變NSCLC治療新路徑

KRAS是NSCLC中重要的致癌驅動基因，其中G12C是最常見的突變亞型，約3%的NSCLC患者攜帶KRAS G12C突變1。長期以來，KRAS被視為“不可成藥”靶點，KRAS G12C突變晚期NSCLC患者的一線治療多參照無驅動基因突變人群，但療效有限，且疾病進展后治療選擇尤為匱乏。

格索雷塞作為我國自主研發(fā)的KRAS G12C抑制劑，在填補靶向治療空白方面具有重要意義。D1553-102為一項開放標簽、多中心、單臂II期研究，納入了經(jīng)治的KRAS G12C突變局部晚期或轉移性NSCLC患者，旨在評估格索雷塞單藥治療的療效和安全性。結果顯示，格索雷塞單藥治療可實現(xiàn)52.0%的客觀緩解率（ORR），中位無進展生存期（PFS）達9.1個月，中位總生存期（OS）達14.1個月，且整體安全性良好，未發(fā)生導致停藥的治療相關不良反應（TRAE）1,2。此外，格索雷塞在腦轉移患者中的ORR亦達61%，充分彰顯了其優(yōu)異的顱內病灶控制能力1。基于上述突破性證據(jù)，格索雷塞已正式在國內獲批上市，并迅速獲得多項權威指南的推薦認可：

• 《CSCO非小細胞肺癌診療指南（2025版）》：KRAS G12C突變晚期NSCLC患者二線及后線治療Ⅰ級推薦3；

• 《中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南（2025版）》：KRAS G12C突變晚期NSCLC患者二線及后線治療1類推薦證據(jù)4；

• 《IV期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2026版）》：KRAS G12C突變晚期NSCLC患者二線及后線治療2A類推薦5;

• 《中國驅動基因陽性非小細胞肺癌腦轉移臨床診療指南（2025版）》：存在腦轉移的KRAS G12C突變晚期NSCLC患者二線及后線治療1B級推薦6。

這不僅填補了中國KRAS G12C突變晚期NSCLC靶向治療的空白，也為全球KRAS靶向治療注入了“中國力量”。基于格索雷塞良好的單藥療效，其聯(lián)合治療策略在一線應用中的探索也正全面展開。Ib/II期研究顯示，格索雷塞聯(lián)合FAK抑制劑Ifebemtinib用于KRAS G12C突變晚期NSCLC患者的一線治療，ORR高達90.3%，中位PFS達22.3個月7,8，結果令人振奮。目前，更大樣本量的III期研究已在積極推進中，有望為該類患者提供更優(yōu)的一線治療選擇，進一步改寫臨床實踐指南。

CD74融合與腦轉移患者顯著獲益，

安奈克替尼突破ROS1陽性NSCLC治療瓶頸

在NSCLC中，約2%-3%的患者攜帶ROS1融合陽性，其中最常見的融合伴侶基因為CD74。此外，ROS1陽性NSCLC腦轉移發(fā)生風險較高，整體發(fā)生率達19.4%，CD74-ROS1融合患者的腦轉移發(fā)生率更高達32%9,10。然而，傳統(tǒng)一代ROS1酪氨酸激酶抑制劑（ROS1 TKI）血腦屏障穿透能力有限，顱內病灶控制不佳，亟需更高效、更具中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性的新一代藥物。

新一代ROS1抑制劑安奈克替尼為該類患者帶來了新的希望。單臂、多中心II期TQ-B3101-II-01研究探討了安奈克替尼單藥一線治療ROS1陽性晚期NSCLC患者的療效和安全性，結果顯示，在納入療效分析的111例患者中，ORR達到了81.08%，中位PFS為17.25個月11；其中，攜帶CD74-ROS1融合的患者獲益更為顯著，ORR高達88.9%，中位PFS延長至21.2個月12，展現(xiàn)出了卓越的全身抗腫瘤療效。此外，安奈克替尼可有效延緩腦轉移進展時間，研究顯示，在33例基線存在腦轉移的患者中，安奈克替尼的ORR達72.73%，中位PFS達10.09個月，中位OS達28.22個月，充分體現(xiàn)了其在腦轉移患者中的優(yōu)異療效。在安全性方面，整體安全性和耐受性良好，眼毒性和神經(jīng)毒性發(fā)生率低11,12。綜上，安奈克替尼憑借良好的全身與顱內活性，有效填補了國內ROS1陽性NSCLC靶向治療的空白，為這一高腦轉移風險、預后較差的患者群體提供了高效、安全且具有優(yōu)異顱內活性的一線治療新選擇，標志著我國在罕見驅動基因肺癌精準治療領域邁出關鍵一步。基于上述扎實的循證證據(jù)，安奈克替尼已獲批上市，并獲得多項權威指南的一致推薦：

• 《CSCO非小細胞肺癌診療指南（2025版）》：ROS1融合陽性晚期NSCLC一線治療Ⅰ級推薦3；

• 《中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南（2025版）》：ROS1融合陽性非鱗NSCLC患者一線治療1類推薦證據(jù)4；

• 《IV期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2026版）》：ROS1融合陽性晚期NSCLC患者一線治療2A類推薦5；

• 《中國驅動基因陽性NSCLC腦轉移臨床診療指南（2025版）》：存在腦轉移的ROS1陽性晚期NSCLC患者一線治療1B級推薦13；

• 成功入選《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2025版）》呼吸系統(tǒng)腫瘤用藥目錄14。

強效入腦控進展，依奉阿克為ALK陽性晚期NSCLC帶來一線治療新選擇

ALK融合為NSCLC的重要驅動基因之一，因其對靶向治療高度敏感、平均生存期較長，又被稱為“鉆石突變”，但耐藥、腦轉移高發(fā)等挑戰(zhàn)仍制約著臨床療效的進一步提升。在此背景下，我國自主研發(fā)的小分子ALK/ROS1/cMET抑制劑——依奉阿克應運而生。其關鍵III期TQ-B3139-III-01研究證實，相較于克唑替尼，依奉阿克一線治療ALK陽性晚期NSCLC可顯著延長中位PFS達28.71個月（vs. 11.96個月，HR=0.42，P＜0.0001），疾病進展或死亡風險下降近60%；ORR為81.68% vs. 70.68%，提示更多患者可從依奉阿克一線治療中獲得深度腫瘤緩解。此外，在基線腦轉移患者中，依奉阿克的CNS ORR高達78.95%，提示近八成患者的腦轉移病灶可得到有效控制；同時，在基線無腦轉移患者中，依奉阿克可將新發(fā)CNS病灶發(fā)生率降至僅2.15%（vs. 克唑替尼組11.70%），顯著延緩甚至預防了顱內進展。在安全性方面，依奉阿克的不良反應以輕中度為主，未觀察到新的安全性信號，整體耐受性良好15。基于這一高質量循證證據(jù)，依奉阿克已獲得多項權威指南的高度認可：

• 《 CSCO非小細胞肺癌診療指南（2025版）》：ALK融合陽性晚期NSCLC患者一線治療Ⅰ級推薦3；

• 《中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南（2025版）》：ALK融合陽性晚期NSCLC患者一線治療1類推薦證據(jù)4；

• 《IV期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2026版）》：ALK融合陽性晚期NSCLC患者一線治療1類證據(jù)推薦、存在腦轉移的ALK陽性晚期NSCLC患者靶向治療優(yōu)選推薦5；

• 《中國驅動基因陽性非小細胞肺癌腦轉移臨床診療指南（2025版）》：存在腦轉移的ALK陽性晚期NSCLC患者一線治療2B級推薦6；

• 《間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑非小細胞肺癌治療指南（2025版）》：ALK融合陽性晚期NSCLC（含基線腦轉移患者）一線治療1類推薦16；

• 成功入選《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2025版）》呼吸系統(tǒng)腫瘤用藥目錄12。

填補靶向空白，宗艾替尼開啟HER2突變NSCLC治療新篇章

在中國NSCLC患者中，HER2突變的比例約為2%-4%17，長期以來，針對這一靶點的治療選擇極為有限，患者往往面臨療效不佳的難題。隨著國內首個高選擇性、不可逆口服HER2 TKI宗艾替尼的獲批上市，這一臨床困境迎來了重大突破。其關鍵性BEAMION LUNG-1研究為這一難治性人群帶來了令人鼓舞的循證證據(jù)，該研究Ib期共設9個隊列，聚焦不同HER2突變亞型及既往治療背景的晚期NSCLC患者。其中，隊列1納入經(jīng)治的HER2酪氨酸激酶結構域（TKD）突變非鱗NSCLC患者，結果顯示，在中位隨訪11.3個月時，宗艾替尼（120 mg qd）的ORR達71%，疾病控制率（DCR）高達96%，中位PFS達12.4個月18。值得一提的是，亞洲及中國患者的療效亦與全球總體人群保持一致，ORR分別為77%和83%，DCR均為100%，中位PFS均長達15.5個月，充分體現(xiàn)了其強效抗腫瘤活性，且藥物整體耐受性良好18,19。此外，宗艾替尼還展現(xiàn)出了良好的顱內緩解效果，為高發(fā)腦轉移的HER2突變患者提供了重要保障，其顱內療效數(shù)據(jù)顯示，在隊列1中，8例可測量顱內病灶的患者經(jīng)RECIST v1.1標準評估的顱內ORR為50%，DCR為100%，中位緩解持續(xù)時間（DoR）為12.5個月；此外，對基線伴穩(wěn)定/無癥狀腦轉移（隊列1，n=28）和活動性腦轉移（隊列4，n=30）患者進行匯總分析（n=58）顯示，根據(jù)神經(jīng)腫瘤-腦轉移瘤反應評估（RANO-BM）確認的顱內ORR為41%，DCR為83%20。這些數(shù)據(jù)首次系統(tǒng)證實了宗艾替尼對HER2突變NSCLC腦轉移病灶的有效控制能力，彌補了既往HER2靶向治療在CNS領域的短板。基于上述扎實證據(jù)，宗艾替尼已獲得國內外權威指南的高度關注：

• 《IV期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2026版）》：HER2突變晚期NSCLC患者后線治療2A類推薦5；

• 《NCCN非小細胞肺癌指南（2025.v8）》將其列為HER2突變晚期NSCLC患者后線治療的優(yōu)選方案21；

• 《CSCO非小細胞肺癌診療指南（2025版）》在HER2突變晚期NSCLC患者后線治療章節(jié)中注釋提及3；

• 《中國驅動基因陽性NSCLC腦轉移臨床診療指南（2025版）》亦將其納入HER2突變腦轉移患者的靶向治療推薦6。

基于宗艾替尼在經(jīng)治HER2突變患者中展現(xiàn)出的卓越療效，其一線治療探索也已全面展開。BEAMION LUNG-1研究隊列2探討了宗艾替尼在初治HER2突變晚期非鱗狀NSCLC患者中的療效和安全性。結果顯示，宗艾替尼在所有初治患者中均帶來顯著臨床獲益，且療效不受HER2突變類型的影響，經(jīng)盲態(tài)獨立評審委員會（BICR）確認的ORR達77%，其中完全緩解（CR）率為8%（6例），部分緩解（PR）率為69%（51例），DCR高達96%，充分彰顯了宗艾替尼一線治療的強效抗腫瘤活性22。當前，宗艾替尼已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）授予的“突破性治療”認定與優(yōu)先評審資格，用于HER2突變晚期NSCLC成人患者的一線治療。隨著研究的逐步成熟，宗艾替尼有望為該類患者帶來一線治療新選擇。

結語

格索雷塞、安奈克替尼、依奉阿克和宗艾替尼的相繼獲批，標志著我國在少見或難治驅動基因NSCLC靶向治療領域實現(xiàn)了系統(tǒng)性突破。這四款國產(chǎn)創(chuàng)新藥不僅以扎實的循證數(shù)據(jù)填補了臨床空白，更憑借優(yōu)異的全身療效、良好的安全性及對腦轉移人群的覆蓋能力，贏得了國內外權威指南的一致認可。隨著更多聯(lián)合治療策略與一線探索的推進，這些方案或有望進一步改寫國際治療標準。

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撰寫：Eureka

審校：Ari

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