【點擊化學（Click Chemistry）】疊氮-炔環加成反應

點擊化學（Click Chemistry）是由美國諾貝爾化學獎獲得者、史格堡研究院（Skaggs institute）化學生物研究所的研究員貝瑞·夏普利斯（K. Barry Sharpless）提出的一類反應。這類反應一般是高產率，應用范圍廣，生成單一的不用色譜柱分離的副產物，反應具有立體選擇性，易于操作，反應溶劑易于除去。這一概念同樣適用于其他領域，如醫藥，材料，可以合成大量的化合物庫用于其他領域的研究。有很多類型的熱力動力學只生產一種產物的反應滿足點擊化學的條件，如環氧乙烷，雜氮環丙烷的親核開環反應，非醛基羰基化合物反應（制備腙或雜環化合物)，C-C雙鍵三鍵的反應（如氧化制備環氧化合物，和邁克爾加成和環加成反應等）。

瑞典皇家科學院10月5日宣布，將2022年諾貝爾化學獎授予Carolyn R. Bertozzi、Morten Meldal和K. Barry Sharpless，以表彰他們在“點擊化學和生物正交化學”方面所做出的貢獻。

例如，疊氮-炔環加成滿足點擊化學的條件，單取代的炔和有機疊氮化合物一般比較廉價，另外一些也易于合成，它們的環加成得到1，2，3-三氮唑。

但是，熱力學的Huisgen 1,3-偶極環加成需要很高的溫度，并且當使用非對稱的炔反應時得到是兩種異構體的混合物。在這個意義上講，經典的 1,3-偶極環加成并不屬于點擊化學的范疇。銅催化的改進方法可以在室溫下水溶液中進行，而且與經典的Huisgen 1,3-偶極環加成生成兩種異構體的混合物不同，此方法只生成1,4-二取代的的異構體。與之相反，近期發展出一種釕催化的反應可以得到另一種異構體（1,5-二取代三氮唑）。因此，催化的1,3-偶極環加成正好符合點擊化學的定義，疊氮-炔環加成是經典的點擊化學反應。

Huisgen 疊氮-炔 1,3-偶極環加成的機理

此反應是放熱反應，但是很高的反應活化能導致反應速率很慢，甚至很高的溫度，速率也很低。另一個缺點就是異構體，由于兩種可能HOMO-LUMO在能級上差別不大，因此在熱力學反應下得到近乎1:1的1,4-取代和1,5-取代的異構體。

V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599.

銅催化機理 (CuAAC)

作為最經典的點擊化學反應，銅催化的疊氮-炔環加成比非催化的1,3-偶極環加成反應速率提高了107 到 108 倍，在很大的溫度范圍內都能反應，對水不敏感，反應的PH范圍4到12都可以發生反應，對很多官能團都有耐受度。純產品可以通過簡單的過濾和萃取得到，而不需要柱層析或重結晶。

F. Himo, T. Lovell, R. Hilgraf, V. V. Rostovtsev, L. Noodleman, K. B. Sharpless, V. V. Fokin, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 210-216.

活性銅(I)催化劑可以直接用一價銅鹽或通過抗敗血酸鈉還原二價銅得到。反應中會加入稍微過量的抗壞血酸鈉防止氧化偶聯產物的生成。Cu(II)鹽和銅的混合物也可以生成活性銅(I)催化劑。

DFT計算表明Cu(I)與炔偶聯在乙腈中是輕微吸熱的，但在水中卻是放熱，這正與此反應在水中反應速率快的現象相符合。然而，銅與乙炔的偶聯并沒有使1,3-偶極環加成加速，計算表明此過程并不比非催化的1,3-偶極環加成快。金屬銅炔化合物形成后，疊氮取代另一個配體與銅鍵合，進而生成一個獨特的六元三價銅金屬環，計算表明此過程的活化能比非金屬催化的反應低很多。在室溫下的計算速率是 1 s-1，此結果還是很合理的。六元環縮環的得到三氮唑-銅衍生物，質子化得到三氮唑產物，完成催化循環。

F. Himo, T. Lovell, R. Hilgraf, V. V. Rostovtsev, L. Noodleman, K. B. Sharpless, V. V. Fokin, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 210-216.

釕催化的環加成機理 (RuAAC)

一個催化劑的研究表明五甲基環戊二烯氯化釕 [Cp*RuCl] 可以能夠催化疊氮對末端炔烴的環加成，得到單一立體選擇性的 1,5-二取代 1,2,3-三氮唑。另外RuAAC 可以用于催化非末端炔烴的加成，得到全取代的 1,2,3-三氮唑，這點與 CuAAC不同。

B. C. Boren, S. Narayan, L. K. Rasmussen, L. Zhang, H. Zhao, Z. Lin, G. Jia, V. V. Fokin, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930.

RuAAC機理通過疊氮和炔對釕進行氧化加成得到一個六元有機金屬釕中間體，新形成的C-N鍵在帶負電性的炔碳和末端親電子的疊氮的氮原子間形成。進而發生還原消除，形成三氮唑產物。DFT計算也支持這一機理，而且還表明還原消除是速率決定步驟。

B. C. Boren, S. Narayan, L. K. Rasmussen, L. Zhang, H. Zhao, Z. Lin, G. Jia, V. V. Fokin, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930.

反應實例：

A Novel Approach to 1-Monosubstituted 1,2,3-Triazoles by a Click Cycloaddition/Decarboxylation Process
M. Xu, C. Kuang, Z. Wang, Q. Yang, Y. Jiang, Synthesis, 2011, 223-228.

The Use of Calcium Carbide in the Synthesis of 1-Monosubstituted Aryl 1,2,3-Triazole via Click Chemistry
Y. Jiang, C. Kuang, Q. Yang, Synlett, 2009, 3163-3166.

Microwave Irradiation as an Effective Means of Synthesizing Unsubstituted N-Linked 1,2,3-Triazoles from Vinyl Acetate and Azides
S. G. Hansen, H. H. Jensen, Synlett, 2009, 3275-3278.

A Convenient Synthesis of 1-Substituted 1,2,3-Triazoles via CuI/Et3N Catalyzed ‘Click Chemistry' from Azides and Acetylene Gas
L.-Y. Wu, Y.-X. Xie, Z.-S. Chen, Y.-N. Niu, Y.-M. Liang, Synlett, 2009, 1453-1456.

2-Ethynylpyridine-Promoted Rapid Copper(I) Chloride Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition Reaction in Water
H. Hiroki, K. Ogata, S.-i. Fukuzawa, Synlett, 2013, 24, 843-846.

Tandem Catalysis: From Alkynoic Acids and Aryl Iodides to 1,2,3-Triazoles in One Pot
A. Kolarovi?, M. Schnürch, M. D. Mihovilovic, J. Org. Chem., 2011, 76, 2613-2618.

Y. M. A. Yamada, S. M. Sarkar, Y. Uozumi, J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 9285-9286.

Copper-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition Reaction in Water Using Cyclodextrin as a Phase Transfer Catalyst
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S. Kovács, K. Zih-Peréni, á. Révész, Z. Novák, Synthesis, 2012, 44, 3722-3730.

C. Shao, X. Wang, Q. Zhang, S. Luo, J. Zhao, Y. Hu, J. Org. Chem., 2011, 76, 6832-6836.

[CuBr(PPh3)3] for Azide-Alkyne Cycloaddition Reactions under Strict Click Conditions
S. Lal, S. Díez-González, J. Org. Chem., 2011, 76, 2367-2373.

A Copper(I) Isonitrile Complex as a Heterogeneous Catalyst for Azide-Alkyne Cycloaddition in Water
M. Liu, O. Reiser, Org. Lett., 2011, 13, 1102-1105.

T. Nakamura, T. Terashima, K. Ogata, S.-i. Fukuzawa, Org. Lett., 2011, 13, 620-623.

Carboxylic Acid-Promoted Copper(I)-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition
C. Shao, X. Wang, J. Xu, J. Zhao, Q. Zhang, Y. Hu, J. Org. Chem., 2010, 75, 7002-7005.

A Highly Active Catalyst for Huisgen 1,3-Dipolar Cycloadditions Based on the Tris(triazolyl)methanol-Cu(I) Structure
S. ?z?ubuk?u, E. Ozkal, C. Jimeno, M. A. Pericàs, Org. Lett., 2009, 11, 4680-4683.

Benzimidazole and Related Ligands for Cu-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition
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1,3-Dipolar Cycloaddition of Organic Azides to Alkynes by a Dicopper-Substituted Silicotungstate
K. Kamata, Y. Nakagawa, K. Yamaguchi, N. Mizuno, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 15304-15310.

Heterogeneous Copper Catalyst for the Cycloaddition of Azides and Alkynes without Additives under Ambient Conditions
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Heterogeneous Copper-in-Charcoal-Catalyzed Click Chemistry
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A Stepwise Huisgen Cycloaddition Process: Copper(I)-Catalyzed Regioselective Ligation of Azides and Terminal Alkynes
V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599.

Regioselective Synthesis of 1,2,3-Triazoles by Use of a Silica-Supported Copper(I) Catalyst
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Efficient Conversion of Aromatic Amines into Azides: A One-Pot Synthesis of Triazole Linkages
K. Barral, A. D. Moorhouse, J. E. Moses, Org. Lett., 2007, 9, 1809-1811.

One-Pot Three-Step Synthesis of 1,2,3-Triazoles by Copper-Catalyzed Cycloaddition of Azides with Alkynes formed by a Sonogashira Cross-Coupling and Desilylation
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K. D. Grimes, A. Gupte, C. C. Aldrich, Synthesis, 2010, 1441-1448.

Ruthenium-Catalyzed Cycloaddition of Aryl Azides and Alkynes
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編譯自：Organic Chemistry Portal