最危險(xiǎn)MNC，等中國(guó)資產(chǎn)救命？

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聚焦高成長(zhǎng)公司，100000+投資菁英共同關(guān)注

再生元很有意思，在2026年的JPM上攤了次牌——不傾向于BD，現(xiàn)金流集中于內(nèi)部研發(fā)。但是口嫌體正直，它在2025年可是BD了翰森的雙靶點(diǎn)減肥藥，并且預(yù)期將會(huì)成為未來(lái)5-10年內(nèi)重要的現(xiàn)金流來(lái)源。

我想，再生元對(duì)于大多數(shù)人來(lái)說(shuō)并不是一家陌生的公司，它在上一個(gè)周期里靠著兩個(gè)大單品走了接近十年的長(zhǎng)牛，2016年1月市值在400億美元出頭，2024年市值最高時(shí)超過(guò)1300億美元，哪怕現(xiàn)在市值也超過(guò)800億美元。

我們?cè)诒疚某藦?fù)盤(pán)再生元這十年的發(fā)展之外，更重要的是問(wèn)再生元一個(gè)問(wèn)題？它走過(guò)了抗體時(shí)代的黃金歲月，幫助很多公司完成了單抗的研發(fā)。它似乎一直是一個(gè)深耕研發(fā)的理工男形象，并未改變。但是，論研發(fā)論吃苦，它卷得過(guò)東大的biotech嗎？如果卷不過(guò)，那就需要嚴(yán)肅探討一下，再生元之后的轉(zhuǎn)型問(wèn)題了。

這個(gè)問(wèn)題很大，也很有含金量。

01

再生元回憶錄——自研是底色

再生元成立于1988年，當(dāng)時(shí)它起家靠的是1990年在三大刊之一的science上發(fā)表了一篇關(guān)于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的論文，該論文成為當(dāng)年引用率最高的神經(jīng)生物學(xué)論文。而再生元的名字也是根據(jù)“神經(jīng)再生”這個(gè)概念而來(lái)的，該神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子吸引來(lái)了安進(jìn)注資。次年，再生元在納斯達(dá)克掛牌上市。不過(guò)遺憾的是，1997年，再生元的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子三期臨床終點(diǎn)沒(méi)有達(dá)到，股價(jià)暴跌。

所以如果我們站在90年代甚至00年代初期去看再生元，我們都不會(huì)覺(jué)得它是一家有想象力的藥企，它在千禧年左右市值還超過(guò)10億美元，但是到了2005年最低谷時(shí)市值一度不足4億美元。站在今天去審視那時(shí)候的再生元，確實(shí)和現(xiàn)在美股幾百家小biotech里的任意一家都區(qū)別不算大。哪怕2008年再生元首個(gè)單品Arcalyst被FDA批準(zhǔn)，我們當(dāng)時(shí)也不會(huì)覺(jué)得該公司有啥想象力，適應(yīng)癥太小眾了——Cryopyrin蛋白相關(guān)周期性綜合征，大多數(shù)人應(yīng)該都沒(méi)聽(tīng)過(guò)這個(gè)適應(yīng)癥，非常典型的罕見(jiàn)病。哪怕到了經(jīng)年之后的2019年，該藥的銷(xiāo)售額也只有1500萬(wàn)美元。后來(lái)該藥被許可給Kiniksa，批了復(fù)發(fā)型心包炎后，它的銷(xiāo)售額才起來(lái)了（2024年，其銷(xiāo)售額達(dá)到了4.17億美元）。

再生元的自研管線(xiàn)，真的是屢戰(zhàn)屢敗，屢敗屢戰(zhàn)，直到2011年阿帕西普的上市，才造就了再生元的第一波崛起。但是，再生元更為深邃的底色，是它的自研平臺(tái)。也是憑著自研平臺(tái)，再生元遇到了它的貴人賽諾菲，或者說(shuō)先遇到的是被賽諾菲并購(gòu)之前的安萬(wàn)特。2003年，再生元與賽諾菲公司的前身安萬(wàn)特建立了合作伙伴關(guān)系，共同開(kāi)發(fā)VEGF Trap用于腫瘤治療的臨床潛力，2004年，賽諾菲收購(gòu)安萬(wàn)特（關(guān)于賽諾菲2000年后的發(fā)展也是一段很有意思的史詩(shī)，將來(lái)可以寫(xiě)一篇），自此，賽諾菲和再生元進(jìn)入長(zhǎng)期合作的階段。

我們前面提到，再生元和安萬(wàn)特的第一次合作基于Trap平臺(tái)，去開(kāi)發(fā)腫瘤藥物。Trap用今天的話(huà)來(lái)說(shuō)就是融合蛋白，大概類(lèi)似于宜明昂科開(kāi)發(fā)的IMM01那種管線(xiàn)。當(dāng)然我們知道，阿柏西普在腫瘤領(lǐng)域的成就并不是很知名，知名的是在眼科方面的成就。不過(guò)我們現(xiàn)在去翻看2008年的年報(bào)來(lái)看，阿柏西普在癌癥方面開(kāi)了四項(xiàng)關(guān)于癌癥的三期臨床，優(yōu)先級(jí)非常靠前。后面的事情我們都知道，它在大部分癌癥例如前列腺癌，胰腺癌，NSCLC，卵巢癌都撲街了，只在2012年獲批治療結(jié)直腸癌。其實(shí)從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，再生元和賽諾菲的第一次合作真的稱(chēng)不上成功。

但是，在2007年，再生元與賽諾菲再一次擴(kuò)大了合作，這就不得不提到再生元的專(zhuān)有的Veloci技術(shù)平臺(tái)了。2003年，再生元發(fā)表了關(guān)于VelociGene的第一篇論文，向全世界介紹了其專(zhuān)有的Veloci技術(shù)平臺(tái)。在此之后，再生元又陸續(xù)推出VelocImmune、VelociMouse、VelociMab、Veloci-Bi、Veloci, VelociHum等相關(guān)平臺(tái)技術(shù)。再生元將它們整合到一個(gè)叫做“VelociSuite”的套件中，并且不斷繼續(xù)優(yōu)化。該平臺(tái)簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)是個(gè)開(kāi)發(fā)全人源抗體的平臺(tái)，通過(guò)將大量人體DNA片段整合進(jìn)小鼠基因中，從而能夠生產(chǎn)以人類(lèi)基因?yàn)榛A(chǔ)的單抗，從而降低單抗的免疫原性。詳情可以參見(jiàn)2003年在nature子刊上發(fā)的文獻(xiàn)《High-throughput engineering of the mouse genome coupled with high-resolution expression analysis》，這里不多做贅述。

只說(shuō)結(jié)果，賽諾菲和再生元的合作在2009年再次擴(kuò)大了，這次是賽諾菲利用再生元的平臺(tái)開(kāi)發(fā)出了PCSK9的單抗——Alirocumab。當(dāng)然，有好平臺(tái)的公司是不會(huì)缺合作的，再生元憑借它的人源基因小鼠平臺(tái)“撩”到了安斯泰來(lái)，諾華，阿斯利康等大型藥企的合作。所以會(huì)有一些人說(shuō)今天和鉑的模式和當(dāng)年的再生元很像，這種說(shuō)法不是沒(méi)有道理的。

之后的故事就是2011年，阿柏西普眼科版本Eylea的上市了，銷(xiāo)售額爬坡如下圖所示，2020年接近50億美元這一超級(jí)重磅炸彈的門(mén)檻。2024年，該藥的全球銷(xiāo)售額已經(jīng)達(dá)到95億美元。該藥的權(quán)益分配上：再生元擁有美國(guó)的權(quán)益，拜耳擁有美國(guó)之外的權(quán)益，但是Eylea在美國(guó)利潤(rùn)需要與拜耳平分。2024年，Eylea在美國(guó)的銷(xiāo)售額在60億美元左右。

（圖片來(lái)源：醫(yī)藥魔方）

時(shí)間到了2017年，那時(shí)候再生元已經(jīng)有了一家potential MNC的雛形，這一年三月，度普利尤單抗獲批上市，用于治療特異性皮炎，當(dāng)年的全球銷(xiāo)售額為2.56億美元。后來(lái)它的適應(yīng)癥逐漸拓展到哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉等自免疾病領(lǐng)域，只用6年時(shí)間，它的銷(xiāo)售額便突破了百億美元。阿伯西普不用說(shuō)，賣(mài)的很好，后來(lái)這兩款藥物撐起了再生元的市值，讓它的市值一路狂飆突破了1300億美元。不過(guò)我們也需要注意到的是，似乎再生元與賽諾菲合作開(kāi)發(fā)的PCSK9單抗——praluent賣(mài)的不太好，該藥2015年獲批，是FDA獲批的第一個(gè)PCSK9單抗，該藥2017年銷(xiāo)售額為1.95億美元（全球），但哪怕到了2024年，它的全球銷(xiāo)售額也不過(guò)7.39億美元。相比之下，安進(jìn)的Repatha與praluent獲批時(shí)間相近，但后面銷(xiāo)售爬坡迅猛很多，2024年銷(xiāo)售額超過(guò)了22億美元。

時(shí)間來(lái)到2024年，這一年Q2-Q3是再生元市值的巔峰時(shí)期。但光鮮之下，危機(jī)蟄伏。阿柏西普在美國(guó)的專(zhuān)利將會(huì)在2025-2026年陸續(xù)失效，安進(jìn)的阿柏西普生物類(lèi)似藥已經(jīng)于2024年獲批。靠阿柏西普和度普利尤單抗兩條腿走路的再生元，將會(huì)失去一根支柱。阿柏西普（EYLEA）銷(xiāo)售額如下圖所示，從2022年到2024年下降非常之快，不過(guò)HD版本的放量熨平了部分銷(xiāo)售額下滑。度普利尤單抗倒是還好，專(zhuān)利到期時(shí)間在2031年，現(xiàn)在也暫時(shí)沒(méi)有能明確打敗度普利尤單抗的對(duì)手進(jìn)入三期臨床。

另外值得我們注意的是，再生元的整體營(yíng)收中，合作收入占了很大一部分，光賽諾菲和拜耳兩家的付給再生元的合作營(yíng)收部分，就達(dá)到了60億美元。可以很明顯感知到度普利尤單抗的收入算進(jìn)了和賽諾菲的合作收入中。換句話(huà)說(shuō)，度普利尤單抗的全球營(yíng)收上，再生元能分到三分之一不到的水平。

盛名之下，危險(xiǎn)蟄伏。再生元的市值到底是在一年內(nèi)跌了快三分之一，現(xiàn)在，如何破局？

02

路在何方的迷思

其實(shí)吧如果去看再生元2024年的年報(bào)，看它研發(fā)投入排名前幾的單抗，實(shí)在缺乏想象力。砸錢(qián)最多的是Fianlimab——一款LAG-3單抗。這個(gè)靶點(diǎn)目前也不是沒(méi)有藥批準(zhǔn)，BMS的relatlimab就批準(zhǔn)了，和O藥聯(lián)用上市，并且從II/III期臨床來(lái)看確實(shí)療效還不錯(cuò)。2024年，relatlimab和O藥的組合——Opdualag的銷(xiāo)售額達(dá)到了9.28億美元。

目前Fianlimab也在和PD-1單抗聯(lián)用，首發(fā)適應(yīng)癥也是黑色素瘤，但這就帶來(lái)了一個(gè)問(wèn)題，目前黑色素瘤適應(yīng)癥本就是療法過(guò)剩的狀態(tài)何況同生態(tài)位下還有BMS的Opdualag，該藥有著非常明顯的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，F(xiàn)ianlimab最后會(huì)不會(huì)步再生元PD-1單抗的后塵？由于開(kāi)發(fā)時(shí)間較晚而搶不到多少市場(chǎng)份額？這是個(gè)很大的問(wèn)題。當(dāng)然，F(xiàn)ianlimab也在拓展適應(yīng)癥，例如結(jié)直腸癌，腎癌等。不過(guò)，目前主流分析師給它的市場(chǎng)預(yù)期很低，根據(jù)GlobalData的rNPV模型，該藥在2037年的銷(xiāo)售額僅能達(dá)到2.89億美元。這就很抽象了，F(xiàn)ianlimab的問(wèn)題不是能給再生元?jiǎng)?chuàng)造多少收益的問(wèn)題，而是能不能回本的問(wèn)題。當(dāng)然，也不是沒(méi)有轉(zhuǎn)機(jī)，根據(jù)再生元三季報(bào)，該藥已經(jīng)在做NSCLC適應(yīng)癥，如果做出不錯(cuò)的療效，打出逆風(fēng)翻盤(pán)，那也很好看。

研發(fā)成本排名第二是BCMA×CD3的TCE雙抗，又是個(gè)極度內(nèi)卷的賽道，憑借再生元生澀的商業(yè)化能力，怎么和這一領(lǐng)域的巨頭——強(qiáng)生去競(jìng)爭(zhēng)呢？根據(jù)GlobalData的rNPV模型預(yù)測(cè)，到2036年，Linvoseltamab在美國(guó)的年收入預(yù)計(jì)為7.39億美元。同樣沒(méi)啥想象力。

研發(fā)成本排名第三的是一款CD20×CD3的TCE雙抗，不多贅述，就說(shuō)一點(diǎn)，2025年8月FDA第二次拒絕批準(zhǔn)該藥。

那現(xiàn)在的矛盾點(diǎn)就在這里，再生元現(xiàn)在投入重金研發(fā)的，將會(huì)在2-3年內(nèi)上市的藥物，全部都沒(méi)啥想象力，肯定沒(méi)法再造一個(gè)超級(jí)重磅炸彈的。雖然度普利尤單抗還能再撐5年，再給再生元一點(diǎn)窗口期去改變的時(shí)間，但是，往哪改變呢？

這一點(diǎn)上，再生元玩起了反差。雖然再生元嘴上說(shuō)不靠引進(jìn)管線(xiàn)靠自己研發(fā)，但是，它在接下來(lái)幾年內(nèi)，恐怕真的要靠引進(jìn)的管線(xiàn)來(lái)救命。2025年6月，再生元宣布獨(dú)家獲得翰森制藥開(kāi)發(fā)的處于3期臨床的GLP-1/GIP激動(dòng)劑HS-20094在大中華區(qū)（中國(guó)大陸、香港和澳門(mén)）以外開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。當(dāng)然，這只是再生元減重大棋里的一小部分，主要還是如何把這個(gè)雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑聯(lián)用玩出花來(lái)，再生元JPM大會(huì)里只說(shuō)要把它和PCSK9單抗聯(lián)用，用于降脂。但是更大的想象力在于和再生元的增肌減脂管線(xiàn)——Garetosmab和Trevogrumab。目前只能看到聯(lián)用司美的數(shù)據(jù)，現(xiàn)在主要看點(diǎn)就是未來(lái)和HS-20094的聯(lián)用，以及未來(lái)和減重小核酸療法的PK了。

最后要說(shuō)的或許才是再生元近年來(lái)最有看點(diǎn)的管線(xiàn)——REGN7508和REGN9533，靶向FXI，即之前提到的止血靶點(diǎn)。這個(gè)靶點(diǎn)倒是有很大的機(jī)會(huì)，在阿哌沙班和利伐沙班進(jìn)入專(zhuān)利懸崖后，這個(gè)適應(yīng)癥將迎來(lái)新一輪的廝殺，從全球研發(fā)階段來(lái)看，再生元并沒(méi)有落后太多，也到了三期臨床的階段，這兩條止血管線(xiàn)是再生元5年內(nèi)少數(shù)有希望的翻盤(pán)機(jī)會(huì)。

結(jié)語(yǔ)：再生元屬于抗體時(shí)代，或許它的高光時(shí)刻也會(huì)一直留在那個(gè)年代，它的VelociSuite平臺(tái)使得人源單抗進(jìn)入了黃金年代，使得它得以和MNC巨頭賽諾菲和拜耳合作，使得它一度成為了一家入門(mén)級(jí)的MNC。但是，在這一個(gè)時(shí)代里，神秘的東方崛起了太多強(qiáng)大的對(duì)手，和鉑，百奧賽圖個(gè)個(gè)是人中龍鳳，再生元這種平臺(tái)合作模式，已經(jīng)沒(méi)有了那么深的壁壘。

雖然它在今年的JPM大會(huì)上傲嬌地嘴硬著，但它也同時(shí)很誠(chéng)實(shí)地引進(jìn)了翰森的減重管線(xiàn)。一代人做一代人的事情，再生元已經(jīng)完成了它同MNC合作開(kāi)發(fā)抗體的歷史任務(wù)，是該考慮轉(zhuǎn)型成為一家商業(yè)化的MNC了。而合作開(kāi)發(fā)抗體這些事情，已經(jīng)可以交給遙遠(yuǎn)的東方藥企來(lái)做了。

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