北京大學最新Science：雷曉光團隊在生物催化領(lǐng)域取得重大突破，實現(xiàn)酰胺鍵的變革性生物合成

編輯丨王多魚

排版丨水成文

酰胺鍵（amide bond）是有機化學與生物化學中至關(guān)重要的化學鍵，廣泛存在于蛋白質(zhì)、多肽及大多數(shù)藥物分子中。

2026 年 1 月 29 日，北京大學化學與分子工程學院雷曉光團隊（高磊、邱祥、楊軍、胡康德龍為該論文共同第一作者）在國際頂尖學術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：Engineered aldehyde dehydrogenases for amide bond formation 的研究論文。

該研究在酰胺鍵合成領(lǐng)域取得重大科學突破，首次提出并驗證了一種在反應起點、反應機制以及合成邏輯上均不同于既有方法的全新生物催化策略，實現(xiàn)了酰胺鍵的變革性生物合成。

在這項研究中，研究團隊通過對自然界中經(jīng)典的醛脫氫酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH）進行理性酶工程改造與定向進化，成功將其轉(zhuǎn)化為一種能夠催化醛直接與胺反應生成酰胺的氧化型酰胺合成酶（oxidative amidase，OxiAm）。該研究首次在“新于自然”的生物催化體系中系統(tǒng)性地實現(xiàn)了從非羧酸出發(fā)的低氧化態(tài)合成前體實現(xiàn)酰胺鍵構(gòu)建的變革性方法。該方法也不再依賴會產(chǎn)生大量“建筑垃圾”的酰胺縮合劑，實現(xiàn)了“一個都不浪費”的理想反應，使所有原料原子都進入最終產(chǎn)品。在水中，酶像精準的裁縫，將原料片段拼接起來，不產(chǎn)生任何有害廢物，推動含有酰胺結(jié)構(gòu)的藥物分子的工業(yè)化生產(chǎn)開啟精準、高效、綠色、可持續(xù)的生物制造時代。

在機制層面，該策略對經(jīng)典 ALDH 催化路徑進行了根本重構(gòu)。天然 ALDH 催化醛向羧酸轉(zhuǎn)化的過程中，會短暫形成一個與活性半胱氨酸相連的硫酯中間體。該中間體在自然體系中被水分子迅速水解生成羧酸產(chǎn)物。研究團隊提出，通過精準改造酶的活性位點結(jié)構(gòu)并引入胺分子這一非天然底物，使胺類底物優(yōu)先于水分子進攻該中間體，從而直接生成酰胺。基于這一設想，研究團隊對 ALDH 中四個高度保守的關(guān)鍵氨基酸殘基進行了理性突變。X射線晶體學結(jié)構(gòu)解析表明，這些突變顯著拓寬并疏水化了酶的催化口袋，為胺底物的進入和定位提供了有利條件。正是這一微環(huán)境的改變，使得原本天然的生成羧酸的反應路徑被重新導向為新于自然的氧化酰胺化反應。

將醛脫氫酶改造為新于自然的氧化酰胺合成酶

在溫和的水相條件下，OxiAm 能夠高效催化多種結(jié)構(gòu)多樣的醛與胺底物，展現(xiàn)出良好的底物普適性和化學選擇性。與傳統(tǒng)化學氧化酰胺化方法相比，該體系無需貴金屬催化劑或有毒氧化劑；與已有生物酰胺合成方法相比，則完全擺脫了對羧酸底物、ATP 或高能酰基供體的依賴，代表了一種全新的生物催化反應類型。更具突破性的是，研究團隊進一步將 OxiAm 與醇脫氫酶相結(jié)合，構(gòu)建了兩步酶級聯(lián)反應體系。在該體系中，常見、穩(wěn)定且來源廣泛的醇類底物首先被氧化為相應的醛，隨后在同一反應體系中直接轉(zhuǎn)化為酰胺產(chǎn)物。這一設計使酰胺鍵的構(gòu)建起點進一步前移至更低活化態(tài)的醇類原料，顯著拓展了合成原料的選擇空間。

基于這一全新的“醇/醛邏輯”，研究團隊對以電影《我不是藥神》中描述的抗白血病明星藥物伊馬替尼（格列衛(wèi)）作為代表性的藥物分子的合成路線進行了從頭設計。與傳統(tǒng)以羧酸為核心的合成路線相比，新策略在減少反應步驟、降低副產(chǎn)物生成以及提升整體原子經(jīng)濟性方面均表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，展示了其在藥物研發(fā)與工業(yè)制造中的現(xiàn)實應用潛力。

新型化學酶法合成伊馬替尼關(guān)鍵中間體

綜上，通過提出獨特的科學思想，利用精巧的酶工程改造，雷曉光團隊在通向酰胺高效、精準、綠色構(gòu)造的道路上“鋪設”了一條全新的生物催化路徑，仿佛在分子世界里開辟了一條隱蔽而優(yōu)雅的高速公路。該生物催化方法將成為能重新規(guī)劃合成路線、突破想象力邊界的“領(lǐng)航員”。酰胺鍵合成的演進史，是一部人類不斷追求更精準、更高效、更綠色的分子制造史詩。這條小小的化學鍵，不僅連起了氨基酸、小分子藥物，更連起了基礎科學與人類福祉。

在微觀世界里，有一種化學鍵如同生命的“針線”，將氨基酸縫合成蛋白質(zhì)，將藥物分子編織成治病良方——它就是酰胺鍵。這個看似簡單的“碳-氮-氧”組合，卻是生命體系和現(xiàn)代醫(yī)藥的分子基石。目前臨床所使用的小分子藥物中，超過 60% 含有酰胺鍵結(jié)構(gòu)。在藥物研發(fā)所涉及的化學反應中超過一半以上直接服務于酰胺鍵的構(gòu)造。在過去 100 多年里，人類認識并掌握建造這座“分子橋梁”的技術(shù)，走過了一段充滿智慧的旅程。

酰胺鍵是藥物分子中最常見的化學官能團

19 世紀的化學家們，面對酰胺鍵的合成，就像原始人用燧石打火。他們發(fā)現(xiàn)，若將羧酸與胺混合加熱到 150℃ 以上，有時能得到目標產(chǎn)物。但這方法如同“靠天吃飯”，效率低下，且需要暴力加熱，許多嬌貴的分子在高溫下早已“奄奄一息”。于是，化學家們學會了“先發(fā)制人”：先將羧酸變成脾氣更火爆的酰氯，再讓它與胺反應。但酰氯怕水且不穩(wěn)定，空氣中一絲水汽就能讓它失效，且反應副產(chǎn)的酸霧也令人頭疼。1902 年，諾貝爾化學獎得主埃米爾·費歇爾，首次用化學方法實現(xiàn)了在多肽中酰胺鍵的構(gòu)建。

20 世紀中葉，多肽與蛋白質(zhì)研究興起，化學家們需要一種更溫和、更通用的“分子縫紉術(shù)”。這時，一批“魔法試劑”登上了歷史舞臺。1955 年，約翰·謝漢和羅伯特·伍德沃德（1965 年諾貝爾化學獎得主）在明星藥物分子——青霉素的全合成中引入了一種神奇的物質(zhì)——DCC（N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺）。它就像一個“分子紅娘”，一手拉住羧酸，一手拉住胺，促成兩者結(jié)合后，自己悄然化身成固體沉淀離去。這一發(fā)明，讓多種天然產(chǎn)物、藥物分子、多肽/蛋白質(zhì)首次在室溫下合成成為可能，開啟了現(xiàn)代多肽化學的大門。隨后，EDC、HATU、TBTU 等更強大的酰胺縮合試劑家族出現(xiàn)，催生了多肽固相合成（1984年諾貝爾化學獎）、人工牛胰島素全合成等大批科學史上的經(jīng)典工作。

但是這些酰胺縮合試劑的“退休產(chǎn)物”難以去除，產(chǎn)生了太多“建筑垃圾”；而且，幾乎所有的酰胺鍵合成都需要從羧酸出發(fā)，底物選擇有限。在綠色化學與可持續(xù)發(fā)展的背景下，能否擺脫對羧酸底物和化學縮合試劑的依賴，發(fā)展全新的酰胺鍵構(gòu)建邏輯，成為化學與生命科學領(lǐng)域的重要科學挑戰(zhàn)。隨著分子生物學技術(shù)的發(fā)展，酰胺鍵的構(gòu)建策略逐步從“化學驅(qū)動”走向“化學-生物融合”：酶催化等生物方法目前已經(jīng)成為酰胺鍵合成的重要補充。但是，目前所使用的主要催化酶還集中于經(jīng)典的連接酶（ligase）或脂肪酶（lipase）。雖然這些生物催化方法綠色環(huán)保，但是催化活性相對較低，底物適用性窄，并且都無法逃脫“羧酸依賴”的困境。

酰胺鍵合成的傳統(tǒng)化學方法

雷曉光團隊此次取得的重大突破，完美解決了上述困境。在國家將生物制造作為新質(zhì)生產(chǎn)力之一的背景下，酰胺鍵的綠色生物合成方法將為這個發(fā)展超過百年的經(jīng)典化學反應書寫新的、更加壯麗的詩篇。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adw3365