【全文】新版GMP無菌附錄-2026版 核心要點梳理

近日關于2026年版中國GMP無菌附錄征求意見稿又更新，為此根據最新版的征求意見稿內容，為大家整理了核心關注點及相關解讀。

第一章 總則

第一條 適用范圍
本附錄適用于無菌藥品（包括最終滅菌產品、非最終滅菌產品）生產、質量控制、儲存、運輸等全流程，核心目標是控制微生物、微粒、細菌內毒素/熱原污染，保障產品無菌性。

第二條 核心原則
以質量風險管理為基礎，建立并執行污染控制策略（CCS），貫穿產品全生命周期；強調確認與驗證的重要性，所有關鍵工藝、設備、系統均需經過驗證并持續監控。

第二章 污染控制策略與藥品質量體系

第一節 污染控制策略（CCS）

CCS是針對微生物、微粒、細菌內毒素/熱原的一系列有計劃控制措施，需明確控制目標、方法、監控頻次及糾偏措施，核心覆蓋16個方面（含工藝控制、設備管理、人員管理、環境監測等）。
關鍵要求：CCS需全面考慮、持續更新、定期回顧；現有體系變更時，需評估對CCS的影響，必要時更新藥品質量體系（PQS）。

第二節 藥品質量體系（PQS）

無菌藥品PQS需滿足GMP一般要求，同時針對無菌生產特殊性補充7項核心要求，重點包括：
風險管理貫穿產品全生命周期，降低污染風險；
人員具備對應專業知識（產品、工藝、設備等）；
基于風險管理建立并維護CCS，留存風險管理記錄；
高層管理人員持續監督質量體系，推動持續改進；
產品最終處理、貯存、運輸需保護容器密封性，符合注冊批準條件；
放行人員需具備足夠知識和經驗，能獲取生產和質量信息，準確判定產品是否符合放行要求；
異常情況（無菌檢查失敗、環境監測異常等）需充分調查，明確影響范圍。

第三章 廠房與設施

第一節 廠房

1. 潔凈區級別劃分（4個級別）
級別核心定義關鍵要求
A級高污染風險操作的關鍵區域維持單向氣流，動態/靜態懸浮粒子≤3520個/m3（≥0.5μm），無微生物生長（動態監測）
B級A級潔凈區（非隔離器）的背景區域壓差持續監測，動態懸浮粒子≤352000個/m3（≥0.5μm），微生物有明確限度
C級/D級污染風險較低操作的潔凈區按標準控制懸浮粒子和微生物，D級動態限度可基于風險評估確定

2. 關鍵設計要求
潔凈區需減少塵埃積聚，便于清潔；建筑材料需耐清潔劑、消毒劑，減少顆粒產生；
A/B級潔凈區禁止設置水池和地漏；其他潔凈區需設置空氣隔斷裝置，地漏帶存水彎/水封；
人流、物流通道分開設置，無法避免時需分時段使用；氣鎖間需有足夠換氣次數，門不得同時打開（A/B級需互鎖）；
潔凈區需維持對低級別區域的正壓，關鍵區域（如致病性物料操作區）需調整送排風，防止有害物質外溢；
單向流系統需進行氣流流型研究（靜態+動態），避免污染風險（如低級別空氣進入高級別區域）。

第二節 屏障技術（隔離器、RABS）

核心目標：將A級區與背景區域有效隔離，保護關鍵區域空氣質量，降低物品進出風險。
隔離器：關鍵區域需達到A級，開放式隔離器背景至少為C級，密閉式至少為D級；手套系統需定期進行完整性測試；內部需采用經驗證的自動化方法去除微生物污染（含殺孢子劑）。
RABS：關鍵區域需有單向流和首過氣流保護，背景環境至少為B級；需進行氣流流型研究，干預過程中避免空氣進入。

第四章 設備

核心要求：設備設計、安裝、維護需便于清潔、滅菌，避免污染，關鍵設備需經過確認和計劃性維護。
需留存詳細設備設計資料，設備監測功能需經確認，關鍵報警需立即調查；
潔凈區內設備維護需采取預防措施，污染后需清潔、消毒/滅菌，監測合格后方可重啟；
直接/間接接觸藥品的設備及部件需滅菌；滅菌柜、空氣凈化系統、水系統需經確認并定期維護；
除連續滅菌傳送帶外，傳送帶不得在A/B級與低級別潔凈區之間穿越；
清潔方法需經驗證，確保清除殘留物和微粒，避免影響消毒效果。

第五章 公用系統

第一節 基本要求

公用系統控制范圍需經風險評估確定，重點覆蓋與藥品直接接觸、影響產品質量的系統；所有公用系統需經確認，關鍵參數定期進行趨勢分析，留存完整安裝記錄。

第二節 核心系統要求

1. 水系統
純化水、注射用水需防止微生物滋生，分配系統需維持湍流狀態，控制流速；
注射用水儲罐通氣口需安裝疏水性除菌濾器，定期測試完整性；
定期對水系統進行滅菌/消毒，監測結果超標時需采取糾偏措施；
按計劃監測水質（化學、微生物、細菌內毒素），取樣點需覆蓋所有出水口、回水口和使用點，制定警戒限度和糾偏限度。

2. 滅菌用蒸汽
純蒸汽發生器進水需純化，直接用于滅菌的蒸汽需符合標準；冷凝水（接觸物料/設備表面）需符合注射用水標準，定期監測不凝性氣體、干度值等。

3. 其他系統（氣體、真空/壓力系統等）
進入無菌生產區的生產用氣體（壓縮空氣、氮氣等）需經除菌過濾，過濾位置靠近使用點，定期測試過濾器完整性；
真空/壓力系統需安裝防回流裝置，液壓、冷卻系統需控制泄漏，避免安裝于灌裝間。

第六章 人員

1. 資質要求
生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人需至少有5年藥品生產質量管理經驗，其中至少3年無菌藥品相關經驗；操作人員需具備對應專業知識，經培訓合格后方可上崗。

2. 人員控制
潔凈區內人數需嚴加控制，確定允許的最大操作人數并執行；
進入潔凈區的人員需定期接受培訓、更衣確認和行為規范性評估，未合格人員需專人指導監督；
進入無菌生產區的人員需通過更衣確認（每年至少1次再確認），資質確認合格后方可無監督進入（含參與成功的無菌工藝模擬試驗）；
個人物品（手表、化妝品等）不得帶入潔凈區；潔凈區內電子設備需納入CCS，定期消毒。

3. 更衣與著裝要求
B級（含A級干預）：穿專用內層服裝，無菌工作服、手套、頭罩、口罩、眼罩、腳套需滅菌，穿戴規范（如頭罩遮蓋全部頭發、袖口塞進手套）；
C級：遮蓋頭發、胡須，戴口罩，穿連體服/分體工作服和鞋套，工作服不脫落纖維；
D級：遮蓋頭發、胡須，穿合適工作服和鞋套；高風險活動需額外防護。

4. 工作服管理
工作服需經清洗、滅菌，確認最大清洗和滅菌次數、最長穿著時間；無菌工作服包裝和折疊需避免污染，損壞或過期不得使用。

第七章 潔凈區的確認和監測

第一節 潔凈區和空氣凈化設備確認

確認需覆蓋高效過濾器泄漏測試、風量風速、壓差、氣流流型、懸浮粒子、微生物等項目；潔凈區級別確認需在靜態和動態條件下進行，測量≥0.5μm和≥5μm顆粒數。
再確認要求：A/B級最長間隔6個月，C/D級最長間隔12個月；系統關閉重啟或發生變更時，需測試并必要時再確認。

第二節 環境和人員監測

1. 監測內容與要求
環境監測包括懸浮粒子、微生物、溫濕度等，需在動態條件下進行，貫穿關鍵操作全過程；制定監測規程，明確取樣位置、頻率、方法，基于風險評估確定監測方案并定期回顧。

2. 各級別監測限度
懸浮粒子、微生物監測需制定警戒限度和糾偏限度（附錄規定最高糾偏限度），企業可根據風險制定更嚴格標準；A級區需持續監測懸浮粒子和微生物，出現任何微生物均需調查。

3. 人員監測
重點監測A/B級潔凈區人員，關鍵干預后、退出B級區時需對手套、工作服取樣；手工操作時需加強工作服微生物監測，監測結果納入CCS。

第八章 生產管理

第一節 基本要求

無菌藥品按生產工藝分為最終滅菌產品和非最終滅菌產品；批次劃分需遵循明確原則（如大容量注射劑以同一配液罐最終一次配制的藥液為一批）；潔凈區內避免使用易脫落微粒的容器和物品。

第二節 最終滅菌產品

生產操作環境需按級別選擇（如高污染風險產品灌裝需在C級背景下的局部A級）；灌裝前盡可能對藥液減菌過濾，縮短配制至滅菌的間隔時間，建立各工序間隔時間控制標準。

第三節 非最終滅菌產品

生產操作環境需匹配級別（如無菌配制、灌裝需在A級）；盡可能減少無菌操作，管道、設備優先裝配后在線滅菌；
建立干預活動清單，固有干預和糾正性干預需經批準，基于風險評估和無菌工藝模擬確定，清單外干預需經質量部門批準并詳細記錄；
嚴格控制各階段間隔時間（如設備滅菌至使用、藥液配制至灌裝等），凍干工序需重點控制（凍干機滅菌、裝載/卸載在A級條件下進行等）。

第四節 無菌藥品的最終處理

包裝容器需密封，密封方法需驗證；熔封產品需100%（≤100ml）或抽樣進行密封性測試，目視檢查不可接受；
軋蓋需設置單獨區域并抽風，軋蓋前產品視為未完全密封，通常在B級背景下的A級環境進行；
逐一對產品外部污染和缺陷進行檢查，燈檢人員需定期資質確認，自動化檢查需經驗證；缺陷需分類統計、趨勢分析，關鍵缺陷需徹底調查。

第五節 無菌工藝模擬試驗

核心目的：確認無菌工藝控制有效性，是無菌工藝驗證和監測的重要組成部分，采用培養基或模擬介質進行。
試驗要求：模擬常規生產工藝（含關鍵操作和最差條件），涵蓋所有班次；首次需連續3次成功，重大變更后需重新進行；
頻率要求：每種工藝、每條灌裝線、每個班次每年至少2次；每個操作人員每年至少參與1次成功試驗；
樣品要求：模擬灌裝數量需足夠（批量≤5000支時與批量相同，＞10000支時不低于10000支）；所有樣品需培養，可接受標準為無微生物生長；
失敗處理：試驗失敗需徹底調查根本原因，實施糾正措施，連續3次成功后方可恢復生產，評估對未放行批次的影響。

第九章 滅菌工藝和滅菌方法

第一節 滅菌工藝

滅菌工藝需與注冊批準一致，經驗證；明確裝載方式，覆蓋最大和最小裝載，定期再驗證（熱力滅菌最差裝載每年至少1次）；每批滅菌需記錄關鍵參數，偏差需調查。
無菌生產所用物料、設備、組件需經經驗證的方法滅菌，滅菌后需保護防止再污染；密封包裝需經驗證，滅菌后檢查包裝完整性。

第二節 滅菌方法（熱力、輻射、環氧乙烷等）

1. 熱力滅菌（濕熱、干熱）
濕熱滅菌：監測溫度、壓力、時間，確保蒸汽穿透；腔室需定期檢漏、排氣測試；滅菌后物品需干燥，冷卻介質需滅菌/除菌。
干熱滅菌：適用于耐高溫物品和除熱原；隧道式滅菌設備需控制壓差、氣流，高效過濾器每半年測試完整性；除熱原需進行細菌內毒素挑戰試驗。

2. 其他滅菌方法
輻射滅菌：需證明對產品無不利影響，驗證劑量、裝載方式，使用劑量指示劑，記錄輻射過程。
環氧乙烷滅菌：驗證滅菌效果和殘留限度，監測溫濕度、環氧乙烷濃度，滅菌后物品需通風去除殘留。

第三節 非最終滅菌產品的除菌過濾

采用0.22μm（或更小）除菌過濾器，過濾器需與產品相容，最終除菌過濾器靠近灌裝點；
過濾系統需經驗證，覆蓋最差條件；除菌過濾器使用前滅菌后、使用后需進行完整性測試（特殊情況可經風險評估采用替代方法）；
最終除菌過濾前需監測藥液微生物負荷；液體除菌過濾器通常用于單個批次，連續使用不超過1個工作日；階段性生產需經驗證。

第十章 生產特定技術

重點涵蓋成型-灌裝-密封（FFS）、吹-灌-封（BFS）、密閉系統、一次性使用系統（SUS），核心要求：
FFS/BFS：控制包裝材料質量，確認關鍵工藝參數（成型、密封溫度等），監測環境和設備，不合格包裝需調查；BFS設備環境需匹配產品類型（非最終滅菌需A級灌裝環境）。
密閉系統：減少人工干預，最終除菌過濾器后采用無菌連接，確保系統完整性，跨級別轉移需評估風險。
SUS：重點控制相容性、可提取物/浸出物、完整性風險；供應商需經資質確認，滅菌工藝需驗證；關鍵操作需經無菌工藝模擬確認。

第十一章 質量控制

人員：配備經培訓的專業人員，支持微生物監測、風險調查等工作；
質量標準：將微生物、微粒、細菌內毒素等項目納入物料和產品質量標準，監測滅菌/除菌前微生物負荷；
無菌檢查：在無菌條件下進行，取樣計劃基于風險評估，覆蓋高污染風險產品；無菌檢查方法需經驗證，不得僅依賴無菌檢查證明產品無菌；
培養基：檢驗用培養基需進行質量控制，環境監測和模擬試驗用培養基需驗證促生長能力；
監測數據：環境監測數據和趨勢分析作為產品放行依據，有效期短的產品可采用快速監測方法（需驗證）。

第十二章 附則

1. 適用范圍延伸
無菌輔料、直接接觸藥品的無菌包裝材料生產參照本附錄執行；低微生物負荷藥品生產可參照CCS、廠房設計等核心原則。

2. 術語定義
明確33個關鍵術語定義（如A級送風、隔離器、無菌生產區、CCS、SUS等），統一執行標準。