Cell Metab |?童麗萍/陳棣/John Speakman/張還添合作揭示司美格魯肽治療骨關(guān)節(jié)炎的代謝調(diào)控機(jī)制

骨關(guān)節(jié)炎（OA）是全球高發(fā)的退行性關(guān)節(jié)疾病，全球累及患病人群已超過(guò)5億人。流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)肥胖是驅(qū)動(dòng)骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展的關(guān)鍵因素之一，且患者年輕化趨勢(shì)明顯，而當(dāng)前臨床仍缺乏疾病改善性治療藥物。

2026年2月9 日，由 中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的童麗萍研究員、陳棣教授與John R. Speakman教授 聯(lián)合暨南大學(xué)的張還添副主任在Cell Metabolism期刊發(fā)表 了文章Semaglutide Ameliorates Osteoarthritis Progression through a Weight Loss Independent Metabolic Restoration Mechanism。他們發(fā)現(xiàn)，GLP-1 受體激動(dòng)劑司美格魯肽對(duì)代謝性骨關(guān)節(jié)炎展現(xiàn)出顯著的軟骨保護(hù)作用，且這一療效獨(dú)立于其減重功效之外，打破了“依靠減重改善OA”的傳統(tǒng)認(rèn)知。該研究首次揭示了司美格魯肽通過(guò)糖代謝重編程改善骨關(guān)節(jié)炎的全新機(jī)制，為代謝性骨關(guān)節(jié)炎提供了臨床可以藥物和潛在的藥物開(kāi)發(fā)新靶點(diǎn)。

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球約 7%的人 口 受骨關(guān)節(jié)炎影響，55歲以上人群患病率更是高達(dá)73%。其核心病理特征表現(xiàn)為軟骨退化、骨贅形成及持續(xù)性疼痛，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量。 傳統(tǒng)認(rèn)知中，年齡被視為骨關(guān)節(jié)炎 的首要風(fēng)險(xiǎn)因素，但近年來(lái)的研究明確，肥胖、胰島素抵抗等代謝紊亂亦是年輕人群OA高發(fā)的關(guān)鍵誘因， 臨床將其歸類(lèi)為代謝亞型骨關(guān)節(jié)炎 。

GLP-1 受體激動(dòng)劑司美格魯肽最初用于 II 型糖尿病與肥胖的臨床治療，兼具調(diào)節(jié)血糖、控制體重等核心功效。已有研究初步提示其對(duì)OA癥狀可能具有改善作用，但具體作用機(jī)制 ， 尤其是是否依賴(lài)減重效應(yīng)發(fā)揮作用仍有待闡明。

基于此，研究團(tuán)隊(duì)提出核心假設(shè)：司美格魯肽并非通過(guò)單純減重，而是通過(guò)激活 “ GLP-1R-AMPK - PFKFB3 ” 信號(hào)軸，調(diào)控軟骨細(xì)胞內(nèi)糖酵解與氧化磷酸化的能量平衡，為軟骨修復(fù)提供 能量和合成原料 ，進(jìn)而發(fā)揮獨(dú)立于減重的軟骨保護(hù)作用。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)高脂飲食構(gòu)建肥胖小鼠模型，再經(jīng)內(nèi)側(cè)半月板失穩(wěn)（ DMM）手術(shù)建立 代謝性骨關(guān)節(jié)炎 模型，并設(shè)置司美格魯肽治療組與配對(duì) 飼養(yǎng) 組 ， 后者進(jìn)食量嚴(yán)格匹配治療組，以此排除司美格魯肽的減重干擾。12周 藥物 干預(yù)后，影像學(xué)與組織學(xué)分析顯示，治療組小鼠的軟骨退化、滑膜炎、骨贅形成均顯著減輕，軟骨 基質(zhì) 蛋白表達(dá)恢復(fù)；而配對(duì) 飼養(yǎng) 組雖與 藥物 治療組體重變化一致，卻 未展現(xiàn) 軟骨保護(hù)效果， 進(jìn)而 證實(shí)司美格魯肽的功效獨(dú)立于減重作用。

疼痛是OA患者就醫(yī)的主要原因，也是OA治療效果最直觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。該 研究通過(guò)機(jī)械刺激、熱刺激測(cè)試發(fā)現(xiàn)， 藥物 治療小鼠疼痛敏感度顯著降低，自主活動(dòng)能力明顯改善； 追蹤 檢測(cè) 疼痛傳遞途徑上的 關(guān)節(jié)、 背根 神經(jīng)節(jié) 與 脊髓 中 疼痛相關(guān)分子標(biāo)記物，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)量在治療組中顯著下調(diào)，證實(shí)司美格魯肽可從分子層面抑制疼痛信號(hào)傳遞 ，實(shí)現(xiàn) 鎮(zhèn)痛 效果 。

蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示治療后軟骨組織中代謝相關(guān)蛋白變化最為顯著。進(jìn)一步研究明確，司美格魯肽通過(guò)激活 “GLP-1R-AMPK-PFKFB3”信號(hào)軸， 推動(dòng)骨關(guān)節(jié)炎 環(huán)境下軟骨細(xì)胞的能量代謝模式從低效的糖酵解 向更 高效的氧化磷酸化 轉(zhuǎn)變 ，顯著提升ATP生成效率，為軟骨修復(fù)供能。 G lp -1 r KO及 Prkaa1 cKO 小鼠的研究結(jié)果 進(jìn)一步驗(yàn)證了這一機(jī)制：敲除 GLP-1R或AMPK 后司美格魯肽的軟骨保護(hù)與疼痛緩解效應(yīng) 基本 消失，證實(shí)該信號(hào)軸是其發(fā)揮作用的必需通路。

此外，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了為期24周的小規(guī)模的臨床概念驗(yàn)證研究，針對(duì) 50-75歲肥胖合并膝 關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎 患者 開(kāi)展藥物治療，并與臨床現(xiàn)行治療方案 透明質(zhì)酸 鈉注射進(jìn)行了比較。相較于傳統(tǒng)治療方案，司美格魯肽治療可 大幅提升患者膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分，核磁共振檢測(cè) 結(jié)果也證實(shí)其對(duì)軟骨的保護(hù)作用。至此，團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了“候選藥物篩選-模式動(dòng)物功能驗(yàn)證-作用機(jī)制解析- 臨床 概念驗(yàn)證”的全程貫通，建立了完整的轉(zhuǎn)化研究鏈條。

總之，該研究揭示 司美格魯肽通過(guò)激活“ GLP-1 - AMPK-PFKFB3 ” 信號(hào)軸 ，重編程關(guān)節(jié) 軟骨細(xì)胞 糖 代謝， 實(shí)現(xiàn)對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的有效治療。團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了“候選藥物篩選-模式動(dòng)物功能驗(yàn)證-作用機(jī)制解析-臨床概念驗(yàn)證”的全程貫通，建立了完整的轉(zhuǎn)化研究鏈條。

中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的童麗萍研究員、陳棣教授與 John R. Speakman 教授 、 暨南大學(xué) 第一附屬醫(yī)院 張還添 副主任 為 共同 通訊作者， 深圳先進(jìn)院的 博士研究生 覃泓禹 、 碩士研究生 余 嘉敏 、 博士后余 歡為共同第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.01.008

制版人： 十一

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