最新！JAMA綜述：卵巢癌全景治療

卵巢癌是全球女性癌癥發(fā)病和癌癥死亡的第八大常見原因。2022年，全球約有 324 398 人被診斷出患有卵巢癌，206 839 人死于卵巢癌。據(jù)估計(jì)，2025年美國將有 20 890 名女性被診斷出患有卵巢癌，12 730 名患者將死于卵巢癌。

觀察結(jié)果

約 90% 的卵巢癌是上皮性惡性腫瘤，其中 70% 至 80% 為高級別漿液性卵巢癌。較少見的上皮亞型包括子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌、低級別漿液性癌、粘液性癌和癌肉瘤。卵巢癌診斷時(shí)的中位年齡為 63 歲。危險(xiǎn)因素包括年齡較大、乳腺癌或卵巢癌家族史、子宮內(nèi)膜異位癥和未生育。遺傳因素與 25% 的病例相關(guān)，主要與 BRCA1/2 基因變異有關(guān)。診斷時(shí)，約 95% 的患者會出現(xiàn)非特異性癥狀，如腹痛、腹脹、尿急和尿頻，約 80% 的患者已處于晚期（III-IV 期），包括盆腔外病變、腹水和腹部包塊。診斷和分期評估包括盆腔超聲；胸部、腹部和骨盆計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）；以及血清腫瘤標(biāo)志物，如糖類抗原 125（CA-125）、糖類抗原 19-9（CA 19-9）和癌胚抗原（CEA）。早期卵巢癌（定義為局限于卵巢或輸卵管[I期]或局限于盆腔[II期]）的一線治療是手術(shù)（子宮切除術(shù)、雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)、大網(wǎng)膜切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)），隨后進(jìn)行輔助化療（卡鉑和紫杉醇）。經(jīng)過治療，早期卵巢癌的 5 年總生存率為 70% 至 95%。晚期卵巢癌可采用初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（切除腹腔內(nèi)所有可見的癌癥）和輔助化療（卡鉑和紫杉醇）治療，或采用新輔助化療，隨后進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和輔助化療。大多數(shù)晚期卵巢癌患者接受貝伐珠單抗（一種阻斷血管生成的單克隆抗體）和/或聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑的維持治療。經(jīng)過治療，晚期卵巢癌的 5 年總生存率為 10% 至 40% 。然而，攜帶 BRCA 相關(guān)基因變異的個(gè)體在接受 PARP 抑制劑治療后，其 5 年總生存率約為 70%。盡管初始緩解率達(dá) 80%，但約 75% 的晚期患者會在 2 年內(nèi)出現(xiàn)卵巢癌復(fù)發(fā)。

結(jié)論與相關(guān)性

美國每年約有 21 000 名女性被診斷出患有卵巢癌，其中約 80% 在診斷時(shí)已處于晚期。早期卵巢癌的一線治療是手術(shù)和基于鉑類的輔助化療。晚期卵巢癌的治療包括腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、基于鉑類的化療以及靶向維持治療，如貝伐珠單抗和/或 PARP 抑制劑。

在美國女性中，患卵巢癌的終生風(fēng)險(xiǎn)為1/91，因卵巢癌死亡的終生風(fēng)險(xiǎn)為1/143。[1] 約80%的卵巢癌在診斷時(shí)已處于晚期。[2-4] 早期發(fā)現(xiàn)很困難，因?yàn)闆]有有效的篩查方法，且95%的患者最初癥狀非特異性，如腹痛、腹脹、尿急或尿頻。 上皮性惡性腫瘤占卵巢癌的90%。[5] 其中70%至80%為高級別漿液性卵巢癌。[5] 早期卵巢癌包括I期（局限于卵巢或輸卵管）和II期（累及子宮或其他盆腔器官）（圖1）。通過手術(shù)和以鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療，早期卵巢癌患者的5年總生存率為70%至95%。[2,4] 晚期卵巢癌包括III期（累及盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)或盆腔外腹膜）和IV期（轉(zhuǎn)移至肝臟、脾臟或腹腔外），可通過腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、以鉑類為基礎(chǔ)的化療以及靶向治療（如抗血管生成藥物貝伐珠單抗和/或PARP抑制劑）聯(lián)合治療。晚期卵巢癌的初始緩解率為80%，但約75%的晚期卵巢癌患者在2年內(nèi)復(fù)發(fā)，5年總生存率為10%至40%。[2,4] 約50%的晚期卵巢癌患者存在遺傳性（胚系）或腫瘤獲得性（體細(xì)胞）BRCA1/2 或其他BRCA相關(guān)基因變異，當(dāng)使用PARP抑制劑治療時(shí)，其5年總生存率接近70%。[6] 本綜述重點(diǎn)關(guān)注高級別漿液性卵巢癌的診斷和管理。框1提供了一些關(guān)于卵巢癌的常見問題和解答。

框1. 關(guān)于卵巢癌的常見問題

卵巢癌常見的首發(fā)體征和癥狀是什么？

高達(dá)95%的卵巢癌女性最初會出現(xiàn)非特異性癥狀，如腹痛、腹脹和尿急。晚期卵巢癌的體征和癥狀可能包括腹水、可觸及的腹部包塊和/或呼吸困難（由腹脹或胸腔積液引起）。

是否有有效的方法可以降低卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)？

美國預(yù)防服務(wù)工作組（US Preventive Services Task Force）在2018年建議，不對無癥狀且無高風(fēng)險(xiǎn)遺傳性癌癥綜合征的個(gè)體以及高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體（例如，BRCA1/2基因變異攜帶者）使用經(jīng)陰道超聲和/或糖類抗原125（CA125）進(jìn)行卵巢癌篩查。有BRCA基因變異家族史或有一級親屬在任何年齡患有卵巢癌或早發(fā)性乳腺癌（年齡<40歲）的女性應(yīng)進(jìn)行基因檢測。建議已完成生育的BRCA1攜帶者在35至40歲之間接受雙側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)，BRCA2攜帶者在40至45歲之間接受該手術(shù)，林奇綜合征女性在45至50歲之間接受該手術(shù)。

卵巢癌患者的初始治療和預(yù)后如何？

早期卵巢癌（I-II期）的一線治療是手術(shù)，隨后進(jìn)行鉑類化療，其5年總生存率為70%至95%。晚期卵巢癌（III-IV期）采用腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、鉑類化療和靶向治療（貝伐珠單抗和/或PARP抑制劑）聯(lián)合治療，其5年生存率為10%至40%。然而，通過PARP抑制劑治療，患有晚期卵巢癌且具有BRCA相關(guān)基因變異的患者5年生存率約為70%。

方法

在PubMed數(shù)據(jù)庫中檢索了1995年1月1日至2025年5月3日期間發(fā)表的描述隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）、薈萃分析、系統(tǒng)評價(jià)和實(shí)踐指南的英文文章，共識別出1733項(xiàng)RCT、1457項(xiàng)薈萃分析、1770項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)和295項(xiàng)指南。優(yōu)先選擇高質(zhì)量的RCT和薈萃分析。最終納入123篇文章，包括65項(xiàng)RCT、9項(xiàng)薈萃分析、5項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)、16項(xiàng)指南、6篇敘述性綜述、12項(xiàng)前瞻性觀察性研究和10項(xiàng)回顧性觀察性研究。

流行病學(xué)與危險(xiǎn)因素

卵巢癌是全球女性第八大常見癌癥和癌癥死亡原因。[7] 2022年，全球估計(jì)新增卵巢癌324,398例，死亡206,839例，發(fā)病率和死亡率分別為每10萬女性年6.6例和4.2例。[7] 在美國，自2004年以來，卵巢癌的發(fā)病率和死亡率每年下降約3%，原因是口服避孕藥使用的增加（預(yù)防反復(fù)排卵相關(guān)的卵巢損傷）、具有高風(fēng)險(xiǎn)基因變異（如BRCA1/2，遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征）的女性接受預(yù)防性輸卵管-卵巢切除術(shù)，以及治療方案的改進(jìn)。[1] 在全球范圍內(nèi)，卵巢癌發(fā)病率在英國、奧地利、荷蘭和挪威等其他高收入國家有所下降，但在非洲和亞洲部分地區(qū)等一些低收入地區(qū)有所上升。[7,8]

卵巢癌主要起源于上皮（90%）。世界衛(wèi)生組織2020年確認(rèn)了6種主要上皮亞型：高級別漿液性 high-grade serous（70%-80%）、子宮內(nèi)膜樣 endometrioid（10%-20%）、透明細(xì)胞 clear cell（5%-10%）、低級別漿液性 low-grade serous（5%-10%）、粘液性 mucinous（3%-5%）和癌肉瘤 carcinosarcoma（1%-3%）。[5] 較少見的情況是，卵巢癌涉及生殖細(xì)胞腫瘤 germ cell tumors（3%-5%）和性索間質(zhì)腫瘤 sex cord stromal tumors（2%-5%）。[5]

卵巢癌診斷的中位年齡為63歲，但在具有胚系BRCA基因變異的患者中要早10年。[9] 約25%的卵巢癌是遺傳性的，由DNA損傷修復(fù)基因的胚系致病性變異引起：其中90%是BRCA1和BRCA2基因變異[10]，10%歸因于其他基因變異，包括DNA錯配修復(fù)基因（林奇綜合征）和參與DNA雙鏈斷裂修復(fù)系統(tǒng)的基因，如CHEK2、RAD51、BRIP1和PALB2。[11] 具有BRCA基因變異的患者一生中患卵巢癌的估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)為20%至70%，具有錯配修復(fù)基因變異的風(fēng)險(xiǎn)為10%至18%。[12,13]

卵巢癌的內(nèi)分泌和生殖危險(xiǎn)因素包括子宮內(nèi)膜異位癥（風(fēng)險(xiǎn)比，4.20；95% CI，3.59-4.91）[14]、不孕癥（標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率比，2.0；95% CI，1.8-4.0）和絕經(jīng)后雌激素治療（相對風(fēng)險(xiǎn)，1.31；95% CI，1.21-1.41）。[15] 可能的保護(hù)因素包括多產(chǎn)（每增加一次分娩的比值比，0.81；95% CI，0.75-0.85）、母乳喂養(yǎng)（比值比，0.72；95% CI，0.68-0.76）和口服避孕藥使用（比值比，0.66；95% CI，0.52-0.83）。[15]

病理生理學(xué)與分子生物學(xué)

上皮性卵巢癌的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但基因表達(dá)譜分析表明，大多數(shù)高級別漿液性卵巢癌可能起源于輸卵管傘端的癌前病變，并轉(zhuǎn)移至卵巢和腹腔（圖1）。[16] 約50%的高級別漿液性卵巢癌在DNA同源重組修復(fù)基因中存在遺傳變異（25%為遺傳性/胚系，25%為腫瘤獲得性/體細(xì)胞），導(dǎo)致無法修復(fù)DNA雙鏈斷裂，稱為同源重組缺陷（HRD）。BRCA1和BRCA2基因變異約占HRD病例的一半，存在于所有高級別漿液性卵巢癌的25%中。[17] 剩余的HRD病例由同源重組修復(fù)通路中的其他基因引起，包括CHEK2、RAD51、BRIP1和PALB2。

預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體

卵巢癌高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體包括具有胚系BRCA1/2基因變異者，以及有卵巢癌家族史（任何年齡）或早發(fā)性乳腺癌（年齡<40歲）家族史者。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南建議，對有卵巢上皮癌一級或二級親屬（任何年齡發(fā)病）者，或根據(jù)遺傳咨詢其個(gè)人或家族癌癥史提示為遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征者，進(jìn)行卵巢癌易感基因（ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, MLH1, MSH2, MSH6, EPCAM, PALB2, RAD51C, RAD51D）檢測。[10]

對于已知攜帶卵巢癌易感基因的患者，預(yù)防性雙側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)是最有效的預(yù)防卵巢癌的措施。[18] 一項(xiàng)包含3項(xiàng)前瞻性研究、涉及9192名具有BRCA1/2變異女性的薈萃分析報(bào)告稱，雙側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)在4年內(nèi)將卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)降低了81%（風(fēng)險(xiǎn)比，0.19；95% CI，0.13-0.27）。[19] NCCN指南建議：BRCA1基因變異攜帶者在完成生育后于35至40歲、BRCA2攜帶者在40至45歲、攜帶其他致病基因變異（如林奇綜合征）的女性在45至50歲接受雙側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)。[10] 在預(yù)防性手術(shù)前，臨床醫(yī)生應(yīng)討論提前絕經(jīng)的潛在影響（例如，血管舒縮癥狀、骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病、認(rèn)知能力下降、對性功能的不良影響風(fēng)險(xiǎn)增加），對于無個(gè)人乳腺癌史的絕經(jīng)前女性應(yīng)考慮激素替代治療。[10]

口服避孕藥可降低未接受雙側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)年輕個(gè)體（如BRCA變異攜帶者）的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)針對使用口服避孕藥的BRCA1/2變異女性的薈萃分析，基于2項(xiàng)涉及10,981名女性的研究報(bào)告，其卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)比為0.62（95% CI，0.52-0.74）；來自8項(xiàng)包含10,390名女性的研究報(bào)告的比值比為0.49（95% CI，0.38-0.63）。[20] 同樣，另一項(xiàng)包含5項(xiàng)觀察性研究、涉及1503名具有BRCA1/2致病性變異參與者的薈萃分析報(bào)告稱，口服避孕藥使用與卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)（匯總相對風(fēng)險(xiǎn)，0.50；95% CI，0.33-0.75），每增加10年使用時(shí)間與風(fēng)險(xiǎn)降低36%相關(guān)（匯總相對風(fēng)險(xiǎn)，0.64；95% CI，0.53-0.78）。[21]

普通人群

美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會（American College of Obstetricians and Gynecologists）和國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics）指南建議，考慮為普通人群采用手術(shù)和激素預(yù)防方法以降低卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)。[22,23] 對于因良性疾病（例如，因子宮肌瘤行子宮切除術(shù)或因結(jié)腸疾病行盆腔手術(shù)）接受盆腔手術(shù)的絕經(jīng)后女性，可考慮行雙側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)。對于無生育意愿且接受盆腔手術(shù)的絕經(jīng)前女性，可在保留卵巢的同時(shí)行雙側(cè)輸卵管切除術(shù)（切除輸卵管），以避免提前絕經(jīng)及其對健康的潛在不良影響。[22,23]

一項(xiàng)包含24項(xiàng)病例對照和隊(duì)列研究的薈萃分析報(bào)告稱，與從未使用者相比，曾使用過口服避孕藥者的卵巢癌發(fā)病率降低（比值比，0.73；95% CI，0.66-0.81）。使用口服避孕藥超過10年與較低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（比值比，0.43；95% CI，0.37-0.51）。[24] 歸因于口服避孕藥使用的終生卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)降低估計(jì)為0.54%（需治療數(shù)，185人使用口服避孕藥5年）。[24]

篩查

美國預(yù)防服務(wù)工作組（US Preventive Services Task Force）在2018年建議，不對無癥狀且無高風(fēng)險(xiǎn)遺傳綜合征的女性進(jìn)行卵巢癌篩查，該建議基于2項(xiàng)大型RCT（PLCO和UKCTOCS；N = 271103）。這些研究發(fā)現(xiàn)，在平均風(fēng)險(xiǎn)的無癥狀女性中，與不篩查相比，使用年度經(jīng)陰道超聲和/或糖類抗原125（CA125）檢測未能顯著降低死亡率（PLCO：相對風(fēng)險(xiǎn)，1.18；95% CI，0.82-1.71；UKCTOCS：風(fēng)險(xiǎn)比，0.91；95% CI，0.76-1.09）。[25] 同樣，針對高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體（例如，具有BRCA基因變異者）的大型前瞻性研究也表明，使用經(jīng)陰道超聲和CA125進(jìn)行篩查的陽性預(yù)測值較低（4.6%-10.8%），且不能降低卵巢癌死亡率。[26-29] 因此，不推薦進(jìn)行卵巢癌篩查，即使對于高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體也是如此。

臨床表現(xiàn)

在卵巢癌診斷前，95%的女性報(bào)告出現(xiàn)非特異性癥狀的逐漸發(fā)作，如腹痛、腹脹、尿急或尿頻。[30] 一項(xiàng)前瞻性病例對照研究比較了有盆腔包塊的女性（84例良性，44例卵巢癌）與就診于初級保健診所的女性（n = 1709）的癥狀，發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者更頻繁地報(bào)告腹脹（70% vs 38%；P < .001）、腹部增大（64% vs 19%；P < .001）、尿急/尿頻（55% vs 32%；P = .002）、腹痛（50% vs 30%；P = .006）和盆腔痛（41% vs 26%；P = .02）。[31] 腹脹、腹部增大和尿急/尿頻的組合癥狀在43%的卵巢癌患者中觀察到，而在非卵巢癌患者中僅為8%（比值比，9.4；95% CI，5.0-17.7）。[31] 在一項(xiàng)針對1725名美國和加拿大卵巢癌女性的調(diào)查中，89%的早期疾病患者和97%的晚期疾病患者在診斷前報(bào)告有癥狀，且癥狀類型在不同分期之間無顯著差異。[30] 持續(xù)性腹痛或腹脹、腹水、可觸及的腹部或盆腔包塊、體重減輕和呼吸困難（由腹脹或胸腔積液引起）可能提示晚期卵巢癌。極少數(shù)情況下（<1%的患者），卵巢癌可表現(xiàn)為由遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（骨痛、癲癇發(fā)作）或副腫瘤綜合征（小腦變性、周圍性多神經(jīng)病）引起的腹腔外癥狀。[32]

診斷

診斷性檢查包括詢問個(gè)人和家族癌癥史，以確定患者是否存在已知的與卵巢癌相關(guān)的遺傳變異（如BRCA1/2），以及進(jìn)行體格檢查，包括盆腔和腹部評估以檢查是否有可觸及的包塊或腹水（框2）。盆腔超聲對于識別惡性附件包塊具有高敏感性（70%-93%）和特異性（80%-98%）。[33,34] 腹部/盆腔計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）對診斷的敏感性（60%-90%）和特異性（85%-94%）較低，但對檢測腹膜疾病和大網(wǎng)膜增厚（這是分期和計(jì)劃的重要發(fā)現(xiàn)）的敏感性為94%。[34,35] 卵巢癌的詳細(xì)分期系統(tǒng)見補(bǔ)充材料中的eTable 1。[36] 與CT相比，腹部磁共振成像（MRI）在評估腹膜癌病以及腸系膜或腸漿膜受累方面更敏感（92%-94%）和特異（85%-98%）。[34,35,37] 如果在CT或MRI成像后仍不確定癌癥的可切除性，可在開腹手術(shù)前行診斷性腹腔鏡檢查以確定可切除性。[38] 全身正電子發(fā)射斷層掃描（PET）在檢測腹腔外病變（如遠(yuǎn)處淋巴結(jié)[例如，縱隔、腹股溝、鎖骨上]和肺轉(zhuǎn)移）方面比CT（43%-55%）具有更高的敏感性（73%-75%），可能改變治療方案，采用全身治療而非腹部腫瘤減滅術(shù)。[39,40]

框2. 上皮性卵巢癌的診斷性檢查

• 癌癥史（個(gè)人和家族）
• • 遺傳性疾病：遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征（BRCA基因變異）、林奇綜合征
  • 一級或二級親屬中有乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌或胰腺癌
• 臨床檢查（包括盆腔檢查）
• 血清腫瘤標(biāo)志物
• • CA125
  • CA19-9 和 CEA（適用于疑似[基于影像學(xué)發(fā)現(xiàn)]或確診為粘液性組織學(xué)類型者）
• 影像學(xué)檢查
• • 由經(jīng)驗(yàn)豐富的檢查者進(jìn)行盆腔超聲檢查（用于評估附件包塊特征，尤其在早期疾病中）
  • 口服和靜脈注射對比劑的胸部、腹部和盆腔計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）（用于臨床分期和手術(shù)計(jì)劃）
  • 在特定病例中的附加工具
  • • 腹部彌散加權(quán)磁共振成像（MRI）、腹腔鏡檢查或微創(chuàng)開腹術(shù)（用于評估腹膜癌病的范圍和可切除性）
    • 全身18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（PET）（用于評估可疑的遠(yuǎn)處淋巴結(jié)和腹腔外病灶）
• 內(nèi)窺鏡檢查（食管胃十二指腸鏡檢查和結(jié)腸鏡檢查）：如果疑似（基于CA19-9升高、CEA升高、CA125/CEA比值≤25和/或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)）或確診為粘液性組織學(xué)類型，以排除原發(fā)性胃腸道腫瘤
• 從診斷性空心針活檢或手術(shù)標(biāo)本中獲取足夠腫瘤樣本進(jìn)行病理學(xué)檢查 a
• 腹水或胸腔積液的細(xì)胞學(xué)評估（如果存在）
• 遺傳和分子檢測
• • 對所有上皮性卵巢癌患者進(jìn)行BRCA1/2和其他卵巢癌易感基因的胚系檢測（以篩查遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征并為治療決策提供信息）。對于未發(fā)現(xiàn)胚系致病性BRCA1/2變異的患者，應(yīng)進(jìn)行腫瘤組織的體細(xì)胞BRCA1/2檢測以指導(dǎo)治療決策。
  • 對晚期高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌進(jìn)行腫瘤同源重組缺陷（HRD）檢測（為治療決策提供信息）
  • 對子宮內(nèi)膜樣、透明細(xì)胞或粘液性亞型患者進(jìn)行腫瘤錯配修復(fù)系統(tǒng)檢測——特別是免疫組織化學(xué)和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測（以篩查林奇綜合征）

縮寫： CA125，糖類抗原125；CA19-9，糖類抗原19-9；CEA，癌胚抗原。

注： a 在推測為早期疾病時(shí)應(yīng)避免術(shù)前活檢，以防止惡性細(xì)胞溢出到腹腔。

血清腫瘤標(biāo)志物

血清腫瘤標(biāo)志物，如CA125、人附睪蛋白4（HE4）、糖類抗原19-9（CA19-9）和癌胚抗原（CEA），不能用于診斷上皮性卵巢癌，但有助于監(jiān)測治療反應(yīng)和治療后監(jiān)測。糖類抗原125（CA125）是最常升高的血清腫瘤標(biāo)志物[41]，根據(jù)包含2374名卵巢腫瘤女性的17項(xiàng)研究，CA125（≥35 U/mL）在診斷時(shí)在大約50%的早期卵巢癌患者和75%至92%的晚期卵巢癌患者中升高。[42] 人附睪蛋白4（HE4）是另一種血清腫瘤標(biāo)志物，可用于早期上皮性卵巢癌的檢測（敏感性，65%-83%；特異性，78%-99%）。[43] CA19-9和CEA水平升高與粘液性胃腸道癌相關(guān)，可能在粘液性卵巢腫瘤患者中檢測到。原發(fā)性卵巢粘液癌罕見，因此應(yīng)進(jìn)行上、下消化道內(nèi)鏡檢查以評估是否為胃腸道原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移至卵巢。CA125/CEA比值大于25提示為原發(fā)性粘液性卵巢腫瘤而非胃腸道轉(zhuǎn)移至卵巢。[2,4,41]

活檢

對于推測為早期卵巢癌的患者，術(shù)前活檢（例如，細(xì)針穿刺）是禁忌的，因?yàn)樗赡軐?dǎo)致腫瘤破裂和惡性細(xì)胞溢出到腹腔。通常對手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行術(shù)中冰凍切片以做出卵巢癌的病理診斷。[4,44] 對于不適合初次手術(shù)的晚期疾病患者，需要術(shù)前組織分析（首選空心針活檢或細(xì)針穿刺）以確認(rèn)卵巢癌診斷并指導(dǎo)化療選擇。對于符合初次手術(shù)條件（無需術(shù)前化療）的晚期疾病患者，術(shù)中診斷性活檢即可滿足要求。對于有腹水或胸腔積液的患者，腹腔穿刺術(shù)或胸腔穿刺術(shù)可提供細(xì)胞學(xué)診斷并緩解癥狀。[2,4]

遺傳和分子檢測

NCCN和美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）指南建議對所有上皮性卵巢癌患者進(jìn)行胚系血液檢測，以篩查遺傳性BRCA1/2變異。[10,13,45] 胚系檢測結(jié)果為陰性時(shí)，應(yīng)進(jìn)行手術(shù)標(biāo)本評估以檢測腫瘤特異性獲得性（體細(xì)胞）BRCA1/2變異。胚系和體細(xì)胞檢測為患者及其高危親屬的治療和咨詢提供信息（框2）。[10,13,45] 對晚期、高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌進(jìn)行HRD檢測也能指導(dǎo)治療[46]，HRD陽性與對鉑類化療以及DNA修復(fù)抑制劑（如PARP抑制劑）治療的更高反應(yīng)性相關(guān)。[42] NCCN指南推薦對子宮內(nèi)膜樣、透明細(xì)胞或粘液性亞型進(jìn)行錯配修復(fù)（MMR）腫瘤檢測，以篩查林奇綜合征。[4,13]

早期卵巢癌的治療

推測為早期卵巢癌的一線治療是手術(shù)切除腫瘤并進(jìn)行分期，隨后進(jìn)行以鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療（圖2）。大多數(shù)早期卵巢癌患者的手術(shù)包括：(1) 整塊切除受累卵巢和輸卵管，以避免手術(shù)期間癌細(xì)胞溢出到腹膜；(2) 切除對側(cè)卵巢和輸卵管的子宮切除術(shù)和輸卵管-卵巢切除術(shù)；(3) 腹膜后（盆腔和腹主動脈旁）淋巴結(jié)清掃術(shù)；(4) 大網(wǎng)膜切除術(shù)；(5) 隨機(jī)腹膜活檢；(6) 腹腔液細(xì)胞學(xué)檢查。對于某些粘液性卵巢癌患者也可能進(jìn)行闌尾切除術(shù)。[4,47] 術(shù)中分期很重要，因?yàn)橥ㄟ^影像學(xué)檢查推測為早期卵巢癌的患者中，約30%在腹膜后淋巴結(jié)、大網(wǎng)膜和腹膜表面活檢的最終病理檢查中發(fā)現(xiàn)隱匿性轉(zhuǎn)移病灶。[4,47]

對于I期疾病且考慮未來生育的患者，可接受保留生育功能的手術(shù)，包括單側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)（保留子宮和對側(cè)無卵巢癌的卵巢/輸卵管）。[2,4] 在雙側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)前行卵母細(xì)胞冷凍保存可能為未來的輔助生殖方法（如體外受精和子宮胚胎移植）提供可能。建議術(shù)前咨詢腫瘤生育專家。一項(xiàng)針對211名因單側(cè)上皮性卵巢癌（IA期，n = 126；IC期，n = 85）接受保留生育功能手術(shù)的女性進(jìn)行的多機(jī)構(gòu)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，5年總生存率和無復(fù)發(fā)生存率因亞型而異，IA期1-2級疾病最高（100%和97.8%），IC期3級疾病較低（66.7%和66.0%）。[48]

輔助化療在早期卵巢癌中的獲益取決于分期、組織學(xué)類型和腫瘤分級，關(guān)于輔助化療的決定應(yīng)綜合考慮年齡、合并癥、體能狀態(tài)和可能的不良事件（表；補(bǔ)充材料中的eTable 2）。[49-54,65,67,68] 一項(xiàng)包含5項(xiàng)RCT、涉及1277名早期卵巢癌女性的Cochrane薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與不接受化療相比，以鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療改善了10年總生存率（風(fēng)險(xiǎn)比，0.72；95% CI，0.57-0.92；無絕對數(shù)據(jù)）。[97] 在高危疾病患者（IA期3級、IB-IC期2-3級、II期或任何透明細(xì)胞卵巢癌）中，接受輔助化療的患者比未接受輔助化療的患者有更好的10年總生存率（風(fēng)險(xiǎn)比，0.52；95% CI，0.33-0.81；無絕對數(shù)據(jù)）。[97]

晚期卵巢癌的治療

晚期上皮性卵巢癌的治療通常包括腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、全身化療和個(gè)體化維持治療的組合（圖2）。[2,4] 對于圍手術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)低且影像學(xué)評估為可切除的晚期卵巢癌患者，推薦在鉑類輔助化療前行初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（子宮切除術(shù)加雙側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)和大網(wǎng)膜切除術(shù)）。[98-100] 卵巢癌累及其他器官的患者可能需要切除腫大的腹膜后盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)、脾臟、腸管和膈肌。[98-101]

對于圍手術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高或在初次手術(shù)中不太可能實(shí)現(xiàn)完全腫瘤細(xì)胞減滅的晚期卵巢癌患者，應(yīng)接受新輔助化療，隨后進(jìn)行間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和輔助性全身化療（表；補(bǔ)充材料中的eTable 2）。[55-58,102] 一項(xiàng)包含4項(xiàng)III期RCT、涉及1692名晚期卵巢癌患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，接受間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者（n = 847）與接受初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者（n = 845）相比，總生存期相似（風(fēng)險(xiǎn)比，0.96；95% CI，0.86-1.08），且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更低（相對風(fēng)險(xiǎn)，0.22；95% CI，0.13-0.38）。[103] 對于III期卵巢癌患者，在間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)期間可考慮腹腔熱灌注化療（HIPEC），即在手術(shù)期間將加熱的鉑類化療藥物注入腹腔（補(bǔ)充材料中的eTable 2）。[102,104-107]

晚期卵巢癌的一線全身化療包括卡鉑聯(lián)合紫杉醇，每3周一次，共6個(gè)周期（表；補(bǔ)充材料中的eTable 2）。[4,59-68,108,109] 接受初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者在術(shù)后6周內(nèi)開始接受6個(gè)周期的化療。接受間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者通常在手術(shù)前接受3至4個(gè)周期的化療，手術(shù)后接受2至3個(gè)周期的化療。[102] 對于無法耐受標(biāo)準(zhǔn)方案的患者，每周一次的卡鉑和紫杉醇方案（提供與每3周方案相同的累積劑量）是一個(gè)合理的替代方案。[65,67,68] 兩項(xiàng)大型III期RCT（GOG-0218和ICON7）表明，在晚期卵巢癌患者的化療中加入貝伐珠單抗，隨后進(jìn)行貝伐珠單抗維持治療長達(dá)22個(gè)周期（15個(gè)月），與單獨(dú)化療相比，平均無進(jìn)展生存期（PFS）延長了2至4個(gè)月（GOG-0218：14.1個(gè)月 vs 10.3個(gè)月；中位隨訪17個(gè)月；ICON7：24.1個(gè)月 vs 22.4個(gè)月；中位隨訪28個(gè)月）（表；補(bǔ)充材料中的eTable 2）。[69,71] 當(dāng)這兩項(xiàng)試驗(yàn)在包含3401名患者的薈萃分析中合并分析時(shí)，貝伐珠單抗組與單獨(dú)化療組相比，PFS有所改善（風(fēng)險(xiǎn)比，0.72；95% CI，0.65-0.81；無絕對數(shù)據(jù)），但總生存期沒有改善。[110] ICON7試驗(yàn)中一個(gè)預(yù)設(shè)的502名高風(fēng)險(xiǎn)患者（IV期、不可手術(shù)的III期或III期卵巢癌術(shù)后殘留病灶>1 cm）亞組的探索性分析顯示，貝伐珠單抗組與單獨(dú)化療組相比，平均總生存期有所改善（39.3個(gè)月 vs 34.5個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比，0.78；95% CI，0.63-0.97）。[70]

根據(jù)患者對化療的反應(yīng)、組織學(xué)類型、BRCA/HRD狀態(tài)以及合并癥情況，晚期卵巢癌患者在初始治療后可考慮貝伐珠單抗和/或PARP抑制劑（奧拉帕利或尼拉帕利）維持治療（表；補(bǔ)充材料中的eTable 2）。[69-78,111-113] 指南推薦PARP抑制劑用于對鉑類化療有反應(yīng)的高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者的維持治療，尤其是在BRCA變異或HRD陽性腫瘤中。[2,4] PARP抑制劑為口服給藥，奧拉帕利劑量為300 mg每日兩次，持續(xù)2年；尼拉帕利劑量為200 mg至300 mg每日一次，持續(xù)3年。[6] 在一項(xiàng)包含391名BRCA變異高級別晚期卵巢癌患者的III期RCT中（補(bǔ)充材料中的eTable 2），與安慰劑相比，奧拉帕利提供了7年總生存獲益（67.0% vs 46.5%；中位總生存期，未達(dá)到 vs 75.2個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比，0.55；95% CI，0.40-0.76）。[73,74] 在另一項(xiàng)包含806名對鉑類化療和貝伐珠單抗有反應(yīng)的晚期卵巢癌患者的III期試驗(yàn)中，與安慰劑加貝伐珠單抗相比，在貝伐珠單抗基礎(chǔ)上加用奧拉帕利改善了HRD陽性腫瘤（包括BRCA變異）患者的5年總生存率（65.5% vs 48.4%；中位總生存期，75.2個(gè)月 vs 57.3個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比，0.62；95% CI，0.45-0.85）。對于BRCA變異患者，5年總生存率為73.2% vs 53.8%（中位總生存期，75.2個(gè)月 vs 66.9個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比，0.60；95% CI，0.39-0.93）；對于無BRCA變異患者，為54.7% vs 44.2%（中位總生存期，未達(dá)到 vs 52.0個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比，0.71；95% CI，0.45-1.13）（補(bǔ)充材料中的eTable 2）。[75,76] 其他三項(xiàng)研究PARP抑制劑維持治療的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，BRCA變異腫瘤患者的PFS最高，其次是HRD陽性腫瘤患者，HRD陰性腫瘤患者的PFS最低（補(bǔ)充材料中的eTable 2）。[77,111,112]

預(yù)后與監(jiān)測

接受治療的早期卵巢癌患者的總體5年生存率為70%至95%，而晚期疾病患者的5年生存率為10%至40%。[114] 超過80%的晚期卵巢癌患者初始獲得完全緩解（治療后影像學(xué)檢查無疾病證據(jù)）。在鉑類化療后進(jìn)行PARP抑制劑維持治療，可將BRCA變異或HRD陽性晚期卵巢癌患者的5年總生存率提高到約70%。[74,76]

目前尚無基于證據(jù)的治療后隨訪方案，因此監(jiān)測應(yīng)根據(jù)疾病分期、組織學(xué)類型、遺傳變異以及對初始治療的影像學(xué)和血清腫瘤標(biāo)志物反應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化。初始治療后獲得完全緩解的患者應(yīng)在頭2年內(nèi)每2至4個(gè)月進(jìn)行一次臨床再評估和CA125檢測（如果初始升高），第3至5年每3至6個(gè)月一次，之后每年一次。計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）成像應(yīng)根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或臨床復(fù)發(fā)懷疑（例如腹痛、腹脹、體重減輕、CA125水平升高）進(jìn)行個(gè)體化安排。[2,4]

卵巢癌復(fù)發(fā)

約75%的晚期卵巢癌患者和10%至30%的早期卵巢癌患者在2年內(nèi)復(fù)發(fā)。[2,4] 關(guān)于追加治療、參加臨床試驗(yàn)或啟動姑息治療的決定應(yīng)個(gè)體化（圖3）。復(fù)發(fā)性疾病的治療取決于無鉑間期——即從最后一次鉑類化療給藥到復(fù)發(fā)的時(shí)間——它預(yù)測對后續(xù)鉑類治療的反應(yīng)。首次復(fù)發(fā)時(shí)，約80%的患者為鉑敏感疾病（無鉑間期≥6個(gè)月），20%為鉑耐藥疾病（無鉑間期<6個(gè)月）。[115] 隨著每次緩解和復(fù)發(fā)，無鉑間期會縮短，約60%至75%的復(fù)發(fā)性疾病患者會發(fā)展為鉑耐藥。[115] 復(fù)發(fā)性卵巢癌患者應(yīng)進(jìn)行腫瘤檢測，以確定葉酸受體α（FRα [FOLR1]）和ERBB2（原HER2/neu）的表達(dá)，為潛在的治療靶點(diǎn)提供依據(jù)。

鉑敏感卵巢癌

對于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，推薦采用以鉑類為基礎(chǔ)的化療（卡鉑聯(lián)合聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星、吉西他濱或紫杉醇）聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗（表；補(bǔ)充材料中的eTable 2）。[83-90] 該治療的中位PFS為8至13個(gè)月。[115] 對于鉑敏感疾病，如果影像學(xué)和體能狀態(tài)提示疾病可能可切除，可在化療前考慮二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（表；補(bǔ)充材料中的eTable 2）。[79-82]

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持在未使用過PARP抑制劑、對鉑類化療有反應(yīng)且攜帶BRCA1/2基因變異的患者中，使用PARP抑制劑（奧拉帕利、尼拉帕利或盧卡帕利）作為復(fù)發(fā)性疾病的維持治療（表）。[91-94,116,117] 一項(xiàng)包含295名BRCA基因變異和鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的III期RCT顯示，與安慰劑相比，奧拉帕利維持治療提供了12.9個(gè)月的中位總生存獲益（51.7個(gè)月 vs 38.8個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比，0.74；95% CI，0.54-1.00）。[91,92] 尼拉帕利和盧卡帕利也顯示出相似的結(jié)果（補(bǔ)充材料中的eTable 2）。[93,94,116,117]

對于復(fù)發(fā)性卵巢癌且無BRCA變異或一線治療已接受過PARP抑制劑的患者，可考慮貝伐珠單抗維持治療。[118] 一項(xiàng)包含484名首次鉑敏感復(fù)發(fā)患者的III期RCT報(bào)告稱，在鉑類化療基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗，隨后進(jìn)行貝伐珠單抗維持治療，與單獨(dú)化療相比，改善了中位PFS（12.4個(gè)月 vs 8.4個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比，0.48；95% CI，0.38-0.61）（補(bǔ)充材料中的eTable 2）。[87,88]

鉑耐藥卵巢癌

鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌可采用單藥非鉑類化療（聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星、吉西他濱、每周紫杉醇或拓?fù)涮婵担┲委煟渲形籔FS為3至9個(gè)月。[95,115] 在一項(xiàng)包含361名鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的III期RCT中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療與單獨(dú)化療相比，改善了PFS（6.7個(gè)月 vs 3.4個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比，0.48；95% CI，0.38-0.61）（表；補(bǔ)充材料中的eTable 2）。[95]

對于30%至35%的鉑耐藥卵巢癌患者，其腫瘤表現(xiàn)出高FRα表達(dá)，并且已接受過1至3輪任何類型的抗癌治療，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)一種靶向FRα的抗體藥物偶聯(lián)物——索米妥昔單抗（mirvetuximab soravtansine）。[96,119] 在一項(xiàng)包含453名患者的III期RCT中，與常規(guī)化療相比，索米妥昔單抗提供了中位總生存獲益（16.5個(gè)月 vs 12.7個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比，0.67；95% CI，0.50-0.89）（表；補(bǔ)充材料中的eTable 2）。[96] 另一種最近獲FDA批準(zhǔn)的抗體藥物偶聯(lián)物是德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan），它靶向ERBB2，為表達(dá)ERBB2的卵巢癌患者提供了治療選擇（補(bǔ)充材料中的eTable 2）。[120]

姑息治療

NCCN指南建議為所有卵巢癌患者提供支持性護(hù)理，包括對晚期或復(fù)發(fā)性疾病患者轉(zhuǎn)診進(jìn)行姑息治療評估。[4] 姑息治療臨床醫(yī)生提供全面的多模式癥狀管理，處理疼痛、心理健康、性健康和更年期癥狀，并可協(xié)助過渡到臨終關(guān)懷。[121] 使用姑息治療可優(yōu)化生活質(zhì)量，并可能改善生存期。[121,122] 雖然并非卵巢癌特有，但與常規(guī)護(hù)理相比，針對晚期癌癥的門診姑息治療已被證明能將1年生存率提高14%（56% vs 42%；P < .001），中位總生存期延長4.6個(gè)月（14.6個(gè)月 vs 10.0個(gè)月）。[123]

局限性

本綜述有幾個(gè)局限性。首先，它不是一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)，納入研究的質(zhì)量未經(jīng)過正式評估。其次，本綜述未涵蓋較少見的上皮性和非上皮性卵巢癌。第三，治療、結(jié)果和預(yù)后估計(jì)主要來自北美和歐洲進(jìn)行的試驗(yàn)，可能無法推廣到低收入國家。

結(jié)論

在美國，每年約有21,000名女性被診斷出卵巢癌，其中約80%在診斷時(shí)為晚期卵巢癌。早期卵巢癌的一線治療是手術(shù)和鉑類輔助化療。晚期卵巢癌的治療包括腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、鉑類化療以及靶向維持治療，如貝伐珠單抗和/或PARP抑制劑。

文章來源：VIP說、臨床試驗(yàn)信息招募平臺、醫(yī)世相

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