他汀立新功！新研究：吃他汀，能提升抗癌治療效果

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天天為大家科普他汀類藥物的用藥知識(shí)，相信大家對(duì)于他汀一定都不會(huì)陌生，但隨著科學(xué)研究的不斷深入，他汀類藥物的作用也正在被不斷進(jìn)一步發(fā)掘，一項(xiàng)近日發(fā)表在Nature子刊 科學(xué)報(bào)告上的新研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物還可能是一種增強(qiáng)癌癥免疫治療療效，現(xiàn)在增強(qiáng)抗癌療效的“好幫手”。

對(duì)抗癌癥，消滅癌細(xì)胞，一直以來(lái)都是醫(yī)學(xué)界難以解決的重大課題，而如何提升機(jī)體的免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別，通過提升免疫力殺滅癌細(xì)胞，也是癌癥治療的重要手段之一。我們要了解新研究發(fā)現(xiàn)的他汀新功效，我們首先來(lái)為大家介紹下什么是癌癥的免疫療法。

大家都知道，T細(xì)胞是我們身體中的重要免疫細(xì)胞，同時(shí)也是殺滅癌細(xì)胞的主力軍，但狡猾的癌細(xì)胞會(huì)在細(xì)胞表面不斷生成PD-L1，這種受體會(huì)與T細(xì)胞或其他免疫細(xì)胞表面的PD-1蛋白結(jié)合，從而使腫瘤細(xì)胞逃過免疫細(xì)胞的監(jiān)視和查殺，進(jìn)一步發(fā)展壯大，嚴(yán)重侵害機(jī)體健康，甚至造成致命威脅。

為了改善這種狀況，目前已經(jīng)有諸多的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1抗體藥物）類藥物應(yīng)用于抗癌領(lǐng)域，這些藥物的作用，就是抑制和阻斷癌細(xì)胞表面的PD-L1與T細(xì)胞的PD-1結(jié)合，讓免疫系統(tǒng)重新識(shí)別癌細(xì)胞，殺滅癌細(xì)胞。

然而在此類抗癌藥物實(shí)際應(yīng)用的臨床效果并不盡如人意，對(duì)于使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑類藥物的患者，大約只有25%的人能夠從中獲益。此次發(fā)表的新研究中的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)就是，此類藥物之所以會(huì)經(jīng)常“失效”，其主要原因是，癌細(xì)胞不但會(huì)不斷產(chǎn)生PD-L1來(lái)逃逸免疫細(xì)胞的檢查，還會(huì)把PD-L1隱藏到細(xì)胞外的小囊泡中，這些攜帶PD-L1的小細(xì)胞外囊泡，會(huì)被釋放到血液中，從對(duì)癌癥免疫療法的有效性造成了巨大的負(fù)面影響。

此次發(fā)布的新研究，正是為了找到將癌細(xì)胞產(chǎn)生的PDL-1打包進(jìn)入細(xì)胞外小囊泡的路徑，在研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)了UBL3蛋白是其中的關(guān)鍵因子。

UBL3蛋白能夠?qū)D-L1進(jìn)行修飾，使其優(yōu)先被地送到細(xì)胞外小囊泡中，就像使這種免疫逃逸的重要組分傳上了防彈衣，從而實(shí)現(xiàn)抑制免疫系統(tǒng)，逃逸藥物抑制的作用。

也就是說(shuō)，當(dāng)癌細(xì)胞中的UBL3水平升高，通過包裝修飾進(jìn)入到小細(xì)胞外囊泡中的PD-L1數(shù)量也會(huì)急劇上升，對(duì)癌癥免疫治療的影響也會(huì)越大，而如果降低UBL3的水平，能夠顯著減少被裝配到囊泡中的PL-1。

不斷發(fā)現(xiàn)了癌癥免疫療法受到影響的重要通路，研究者還對(duì)潛在的影響這一通路的治療藥物進(jìn)行了篩選，而在這個(gè)過程中，他汀類藥物脫穎而出。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物除了降血脂，保護(hù)心血管以外，還能夠直接抑制癌細(xì)胞UBL3的功能。

也就是說(shuō)，他汀雖然不能減少細(xì)胞中UBL3的數(shù)量，但卻能夠顯著抑制UBL3的修飾作用，使其無(wú)法修飾PD-L1使其順利進(jìn)入細(xì)胞外小囊泡，這種情況下，血液中的帶有PD-L1的小細(xì)胞外囊泡就會(huì)大幅減少。

他汀的這種UBL3抑制作用，使癌細(xì)胞衍生出的PL-1失去了囊泡的保護(hù)，能夠更被免疫治療藥物更好的抑制，從而使免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，起到更高效的癌細(xì)胞殺滅作用。

他汀類藥物的這種對(duì)癌細(xì)胞UBL3蛋白的抑制作用，并不僅僅理論上成立，研究者還對(duì)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧性分析和大數(shù)據(jù)的生存分析。

其中回顧性分析中，研究人員對(duì)2015年到2016年間的120名非小細(xì)胞肺癌患者的PD-L1表達(dá)水平進(jìn)行了分析，同時(shí)還測(cè)定了患者血液中攜帶PD-L1的小細(xì)胞外囊泡濃度，同時(shí)統(tǒng)計(jì)了患者服用他汀的情況。

結(jié)果顯示，對(duì)于高危患者，特別是在腫瘤PD-L1高表達(dá)的患者（此類人群往往病情復(fù)雜，腫瘤免疫逃逸更強(qiáng)）中，服用他汀類藥物的患者，血液中攜帶PD-L1的小細(xì)胞外囊泡水平顯著更低。

而對(duì)于大數(shù)據(jù)的生存分析也發(fā)現(xiàn)，UBL3和PD-L1的高表達(dá)水平，與肺癌的生存率降低顯著相關(guān)，該分析證明了他汀藥物的UBL3抑制作用，能夠在現(xiàn)實(shí)臨床中發(fā)揮重要作用。

由于他汀類藥物是一種臨床應(yīng)用幾十年的常用藥物，其安全性和有效性已經(jīng)得到了全面的驗(yàn)證，用藥經(jīng)濟(jì)性也很好，如果他汀的這種輔助癌癥治療的重要作用倍確認(rèn)，完全可以將其納入癌癥治療方案，簡(jiǎn)便易行。

更為重要的是，他汀類藥物在極低的常規(guī)治療濃度下，就能夠?qū)BL3產(chǎn)生顯著的抑制作用，也就是說(shuō)無(wú)需提升他汀的用藥劑量，就具有改善癌癥免疫治療有效性的巨大潛力。

很多患者對(duì)免疫治療不響應(yīng)，是因?yàn)檠褐袛y帶PD-L1的小細(xì)胞外囊泡太多。而他汀類藥物，則恰好能解決這個(gè)問題，讓那些癌癥免疫治療療效不佳的患者看到了新的希望。研究者也建議，將他汀整合到現(xiàn)有的“化療+免疫治療”或單純免疫治療的方案中，可能成為未來(lái)的一種標(biāo)準(zhǔn)策略。

當(dāng)然，這樣的研究結(jié)果只能說(shuō)“曙光初現(xiàn)”，要實(shí)現(xiàn)真正的臨床應(yīng)用，還需要更多的真實(shí)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證明他汀的相關(guān)作用，目前正在接受免疫治療的患者，也不建議隨便加用藥物，但希望他汀的這種作用能夠被深入發(fā)掘確認(rèn)，為提升癌癥免疫療法的有效性增加新的有力武器。

參考文獻(xiàn)：

• Ageta, H., Shimada, Y., Nagaoka, T. et al. Statins attenuate PD-L1 sorting to small extracellular vesicles dependent on ubiquitin-like 3 modification. Sci Rep 15, 43802 (2025).