Cell重磅：顧偉團隊發(fā)現(xiàn)并闡明非經(jīng)典鐵死亡通路，為癌癥治療開辟新道路

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

鐵死亡（Ferroptosis）是 2012 年發(fā)現(xiàn)的一種鐵依賴性的新型細胞程序性死亡方式，由過度堆積的過氧化脂質(zhì)（peroxidized lipids）誘導(dǎo)發(fā)生，其形態(tài)特征，作用方式以及分子機制與其他程序性死亡方式截然不同。

近年來的研究表明，鐵死亡在癌癥等多種疾病發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。此外，免疫治療或放射治療可誘導(dǎo)腫瘤細胞鐵死亡，且鐵死亡在腫瘤免疫治療及放療的療效發(fā)揮中發(fā)揮著重要的促進作用。因此，鐵死亡正在成為是一種極具前景的抗癌新策略。

經(jīng)典鐵死亡通常由誘導(dǎo)劑（例如 erastin 和 RSL-3）或 GPX-4 缺失所觸發(fā)，然而，鐵死亡在體內(nèi)的自然發(fā)生無需這些觸發(fā)因素，其中的機制一直不清楚。

2026 年 2 月 19 日，哥倫比亞大學(xué)顧偉教授團隊聯(lián)合匹茨堡大學(xué)Valerian E.Kagan團隊（顧偉實驗室博士后夏章傳為論文第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：A GPX1-OSBPL8 axis mediates noncanonical in vivo ferroptosis and cancer growth suppression 的研究論文【1】。

該研究揭示了GPX1-OSBPL8信號軸介導(dǎo)的體內(nèi)非經(jīng)典鐵死亡及癌癥生長抑制，從而發(fā)現(xiàn)并闡明了一條不依賴于外源性誘導(dǎo)劑（例如 erastin、RSL-3）或 GPX4 缺失的“非經(jīng)典鐵死亡通路”。這條通路是p53介導(dǎo)的天然腫瘤抑制機制的一部分，由活性氧（ROS）誘導(dǎo)的磷脂酸（PA）過氧化驅(qū)動，通過抑制GPX1-OSBPL8 信號軸，能夠有效觸發(fā)鐵死亡并抑制腫瘤生長，從而為癌癥治療開辟了新道路。

早在 2015 年，顧偉團隊就在Nature期刊發(fā)表論文，首次揭示了p53可以通過促進細胞發(fā)生鐵死亡從而抑制腫瘤發(fā)展【2】。

基于上述證據(jù)，顧偉團隊進一步揭示了一種由活性氧（ROS）誘導(dǎo)的磷脂酸（PA）過氧化驅(qū)動的體內(nèi)非經(jīng)典鐵死亡，其發(fā)生無需誘導(dǎo)劑。

這項研究的關(guān)鍵在于發(fā)現(xiàn)并闡明了一條不依賴于外源性誘導(dǎo)劑（例如 erastin、RSL-3）或 GPX4 缺失的“非經(jīng)典鐵死亡通路”。這條通路是p53 介導(dǎo)的天然腫瘤抑制機制的一部分，由活性氧（ROS）誘導(dǎo)的磷脂酸（PA）過氧化驅(qū)動。

新發(fā)現(xiàn)的調(diào)控軸：GPX1-OSBPL8GPX1：傳統(tǒng)上被認為是一個細胞質(zhì)中的抗氧化酶，而該研究將GPX1重新定義為非經(jīng)典鐵死亡的關(guān)鍵抑制因子。它的功能是直接還原被氧化的磷脂酸（PA），從而阻止鐵死亡的執(zhí)行。OSBPL8：這是一個位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）膜上的氧固醇結(jié)合蛋白。它扮演著“支架”或“招募者”的角色，將 GPX1招募到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，使其能夠接觸到并修復(fù)被氧化的磷脂酸。
鐵死亡發(fā)生的新場所：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)該研究發(fā)現(xiàn)，在細胞膜破裂和細胞死亡之前，活性氧（ROS）驅(qū)動的脂質(zhì)過氧化首先在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上積累。這表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是非經(jīng)典鐵死亡的啟動平臺和關(guān)鍵場所，這與經(jīng)典鐵死亡主要關(guān)注質(zhì)膜有所不同。
作用機制鏈條觸發(fā)：p53 等腫瘤抑制信號或內(nèi)源性活性氧（ROS）升高。過氧化：活性氧（ROS）導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的磷脂酸（PA）發(fā)生過氧化。招募與修復(fù)：OSBPL8 將 GPX1 招募到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，GPX1 還原氧化的磷脂酸（PA），試圖修復(fù)損傷，抑制鐵死亡。鐵死亡與腫瘤抑制：如果GPX1 或 OSBPL8 的功能缺失，GPX1 無法有效修復(fù)氧化的PA，導(dǎo)致鐵死亡被激活，從而抑制腫瘤生長。

這項研究具有深遠的潛在應(yīng)用價值：

1、帶來新的癌癥治療靶點：GPX1 和 OSBPL8 在多種癌癥中過表達，這可能是癌細胞用來抵抗體內(nèi)自然發(fā)生的鐵死亡、實現(xiàn)免疫逃逸的一種機制。因此，開發(fā)靶向 GPX1-OSBPL8 信號軸的小分子抑制劑，可以選擇性地在腫瘤中誘導(dǎo)鐵死亡，成為一種有前景的抗癌策略。

2、增強對腫瘤抑制機制的理解：它深化了我們對 p53 如何通過鐵死亡等機制抑制腫瘤的認識，為天然抗腫瘤免疫提供了新視角。

3、提供鐵死亡生物標志物：OSBPL8 和 GPX1 的表達水平可能作為預(yù)測癌癥對鐵死亡誘導(dǎo)療法敏感性的生物標志物。

總結(jié)來說，這項研究將 GPX1-OSBPL8 信號軸確立為體內(nèi)非經(jīng)典鐵死亡的一個核心剎車系統(tǒng)，抑制這個系統(tǒng)可以有效觸發(fā)鐵死亡并抑制腫瘤生長，為癌癥治療開辟了新的道路。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00056-5

2. https://www.nature.com/articles/nature14344