西湖大學最新Nature Cancer：高曉飛團隊等開發首款「紅細胞抗體偶聯藥物」，安全有效治療晚期癌癥

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

盡管免疫檢查點阻斷療法（例如抗 PD-1 單抗）在臨床上取得成功，但由于療效不足、原發性或獲得性耐藥和/或免疫相關毒性，大多數癌癥患者未能獲益。

紅細胞是人體中最豐富的細胞，約占成年人總細胞數的 70%。紅細胞因其在氧氣運輸方面的作用而為人所熟知，由于成熟的紅細胞沒有細胞核、生物相容性好、表面積與體積比高、膜柔韌性等特點，這些特點不僅能確保它們在長時間內保持安全，而且還使其成為遞送各種治療藥物的理想選擇。

2026 年 2 月 20 日，西湖大學高曉飛教授團隊聯合浙江省人民醫院楊柳教授及浙江大學梁廷波教授、馮宇雄教授（聶小千博士、劉悅華博士和姚星云博士為論文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Cancer上發表了題為：Eythrocyte–anti-PD1 conjugates in persons with advanced solid tumors resistant to anti-PD1/PDL1: preclinical characterization and results of a phase 1 trial 的研究論文。

研究團隊讓紅細胞化身精準的抗癌“快遞員”，利用紅細胞遞送抗 PD-1 單抗，研發出了全球首個紅細胞-抗體偶聯藥物——αPD1-Ery。研究團隊進行了首次人體（first-in-human）臨床試驗，在對既往抗 PD-1/PD-L1 治療耐藥的晚期實體瘤患者身上，不僅安全性良好，還實現了部分患者的腫瘤完全緩解，疾病控制率高達 78.6%，為克服免疫治療耐藥提供了新思路與治療路徑。

在哺乳動物中，脾臟是最大的次級淋巴器官，在健康和疾病狀態下都扮演著協調免疫反應的關鍵角色。它包含了所有免疫細胞的約三分之一，并具有最高的抗原呈遞細胞（APC）濃度，用于激活 T 細胞。然而，在腫瘤進展過程中，脾臟可能會容納抑制性髓系細胞，這些細胞會抑制 T 細胞激活，并促進腫瘤形成。脾臟內的單核吞噬系統（MPS）也對藥物遞送構成挑戰，它善于通過吞噬作用清除生物藥物，從而限制藥物療效。有趣的是，紅細胞每 20 分鐘就會穿過脾臟，為與免疫細胞的頻繁相互作用提供了機會。

在這項研究中，研究團隊將抗 PD-1 單抗共價連接到紅細胞膜上，開發了一種紅細胞-抗體偶聯藥物——αPD1-Ery，與傳統抗體不同，αPD1-Ery 在脾臟中積聚，通過擴增效應 T 細胞和減少免疫抑制性髓系細胞來重塑免疫環境。這些變化重編程了腫瘤微環境，并在同系小鼠模型中抑制了腫瘤生長。

研究團隊進一步開展了一項針對既往抗 PD-1/PD-L1 治療耐藥的晚期實體瘤患者的 αPD1-Ery 單藥治療的首次人體（first-in-human）的 1 期臨床試驗（NCT06026605）。該試驗主要目標是安全性；次要目標包括療效、藥代動力學、藥效學和免疫原性。共入組了 14 名參與者，其中 7 名接受 2×1011 細胞輸注，其余7 名接受 3×1011 細胞輸注。重復給藥未出現劑量限制性毒性或 >3 級的治療相關不良事件。

患者在治療后的客觀緩解率為 42.9%，包括 1 例完全緩解和 5 例部分緩解；疾病控制率為 78.6%。值得注意的是，αPD1-Ery能 快速減少循環免疫抑制性髓系細胞，這與臨床前觀察結果一致。

總的來說，該臨床試驗達到了預設的主要終點和次要終點，這些發現支持通過紅細胞-抗體偶聯物進行脾臟靶向的 PD-1 阻斷作為癌癥免疫治療的潛在策略。

值得一提的是，Nature Cancer期刊同期發表了題為：Erythrocyte–antibody conjugates to overcome immunotherapy resistance 的 News & Views 文章，文章指出，需要制定策略來克服癌癥患者對免疫檢查點抑制劑的耐藥性。現在，高曉飛團隊開發的一種用于遞送抗 PD-1 的紅細胞抗體偶聯藥物被證明能夠有利地重塑抗腫瘤免疫反應，其在抗 PD-1 耐藥的晚期實體瘤患者中進行的 1 期臨床試驗，顯示出了良好的安全性和有效性數據。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43018-026-01125-2