Nature Medicine：雙特異性抗體有效治療自身免疫性結締組織病

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

結締組織病（Connective tissue disease）的特征在于 B 細胞的活化以及特定自身抗體的存在。自身抗體不僅是個體疾病的標志，還能激活與疾病相關的分子通路。B 細胞通過釋放炎性細胞因子、抗原呈遞以及促進巨噬細胞活化來驅動自身免疫性疾病的發病機制。抗合成酶綜合征（ASyS）和系統性硬化癥（SSc）是兩種由自身免疫介導的結締組織病，對新型療法有著特別高的醫療需求。

2026 年 2 月 19 日，杜塞爾多夫大學醫院的研究人員在Nature Medicine期刊發表了題為：Bispecific T cell engagers for treatment-refractory autoimmune connective tissue diseases 的研究論文。

該研究使用 CD19×CD3 雙抗Blinatumomab和 BCMA×CD3 雙抗Teclistamab分別治療了難治性抗合成酶綜合征（ASyS）患者和難治性系統性硬化癥（SSc）患者。

抗合成酶綜合征（ASyS）是一種特發性炎性肌病的亞型，其特征是存在針對氨酰-tRNA 合成酶的自身抗體。抗 Jo1 自身抗體是 ASyS 特異性自身抗體中最常見的，在約 60%-70%的 ASyS 患者體內存在。抗 CD20 單克隆抗體利妥昔單抗（RTX）被用作 ASyS 的超適應癥治療。近期有關 CD19 CAR-T 細胞和 BCMA × CD3 雙抗治療 ASyS 的報道引發了人們對替代 B 細胞耗竭方法的興趣。然而，應用自體體外生成的 CD19 CAR-T 細胞療法需要特定的基礎設施，并且存在其他缺點，例如由于 CAR-T 細胞生產導致的治療延遲、預處理化療的潛在毒性以及高昂的成本。替代方法可能會促進更廣泛地應用深度耗竭 CD19+ B 細胞來治療 ASyS。

系統性硬化癥（SSc）的特征在于自身免疫、血管病變和纖維化。抗拓撲異構酶-1 和抗纖維蛋白原自身抗體是彌漫性皮膚型系統性硬化癥（dcSSc）患者亞組的特征，這些患者伴有嚴重的器官受累和不良預后。利妥昔單抗（RTX）針對 B 細胞的治療在皮膚和肺纖維化方面顯示出臨床療效。此外，早期臨床試驗數據表明，CD19 CAR-T 細胞可能在 dcSSc 的治療中具有更好的潛力。然而，在接受第二代 CD19 CAR-T 細胞治療的系統性硬化癥患者中，抗拓撲異構酶-1 自身抗體仍可檢測到，這表明靶向 CD19 的策略并不能消除產生抗拓撲異構酶自身抗體的 B 細胞。

目前可用的特異性耗竭 B 細胞的療法靶向的是CD19、CD20或BCMA。CD19 在 B 細胞發育的各個階段的表達范圍比 CD20 更廣，因此能夠耗竭更多的 B 細胞群，包括漿母細胞。然而，CD19 靶向療法無法有效作用于長壽命漿細胞。BCMA 在漿細胞上高度表達。因此，BCMA 靶向療法可能比 CD19 靶向和 CD20 靶向療法更有效地抑制自身抗體的產生。

T 細胞接合器（T cell engager，TCE）是一類新興治療藥物，這類雙特異性單克隆抗體衍生物能夠與靶細胞上的抗原以及 T 細胞結合，從而激活 T 細胞，并通過 T 細胞介導的細胞毒性作用殺死靶細胞。例如Blinatumomab，一端靶向 T 細胞表面的?CD3?，另一端靶向 B 細胞表面的?CD19，已獲批用于治療急性淋巴細胞白血病；Teclistamab，一端靶向 T 細胞表面的?CD3?，另一端靶向 B 細胞表面的? BCMA，已獲批用于治療多發性骨髓瘤。最近的一些研究已將它們用于自身免疫疾病的治療。

在這項最新研究中，研究團隊分別描述了在 5 例抗合成酶綜合征（ASyS）患者和 5 例系統性硬化癥（SSc）患者中使用 Blinatumomab 和 Teclistamab 作為誘導治療的療效和安全性。所有患者均患有嚴重、晚期、進行性的自身免疫疾病，且此前至少使用過三種免疫調節或抗纖維化療法（包括所有 ASyS 患者和 3 例 SSc 患者使用過利妥昔單抗）均未實現疾病控制。該研究還報告了以利妥昔單抗為基礎的方案作為后續維持治療的療效，旨在防止 TCE 誘導的耗竭后病理性 B 細胞對組織生態位的補充。

報告了在同情用藥條件下，分別對 5 名難治性抗合成酶綜合征（ASyS）患者和 5 名難治性系統性硬化癥（SSc）患者使用 CD19×CD3 T 細胞銜接器（TCE）Blinatumomab 以及 BCMA×CD3 TCE Teclistamab 進行治療的情況。所有患者均患有嚴重、晚期、進行性的自身免疫疾病，且此前至少使用過三種免疫調節或抗纖維化療法（包括所有 ASyS 患者和 3 例 SSc 患者使用過利妥昔單抗）均未實現疾病控制。

結果顯示，使用 Blinatumomab 或 Teclistamab 進行誘導治療，分別減少了受影響肌肉和皮膚中的靶細胞，并降低了自身抗體滴度。Blinatumomab 使 ASyS 患者的肌炎迅速出現臨床、血清學和組織學改善，并穩定了間質性肺病（ILD）。Teclistamab 改善了 SSc 患者的皮膚纖維化，穩定了 ILD 并消除了肌腱摩擦音。使用利妥昔單抗（RTX）進行維持治療抑制了 B 細胞的再分化，使疾病控制得以延長，甚至對先前對 RTX 無響應的患者也是如此。

在安全性方面，兩名 ASyS 患者和所有 SSc 患者出現的 3 級以下細胞因子釋放綜合征（CRS），未出現任何與免疫效應細胞相關的神經毒性綜合征（ICANS）。6 名患者出現了呼吸道感染，經抗生素治療后痊愈。

總的來說，Blinatumomab 和 Teclistamab 可能為治療難治性 ASyS 和 SSc患者提供潛在的挽救性療法。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04238-4