第一單位首篇Cell！電子科技大學(xué)取得重磅突破

糖酵解是人體內(nèi)一個(gè)至關(guān)重要的代謝途徑，它能將葡萄糖轉(zhuǎn)化為丙酮酸。盡管丙酮酸已被證實(shí)是糖酵解過程中的關(guān)鍵終產(chǎn)物，且具有能量代謝和生物合成的雙重作用，但其非代謝功能卻尚未得到充分研究。

2026年2月27日，四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院、電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭慧團(tuán)隊(duì)在Cell在線發(fā)表題為“Pyruvate is a natural suppressor of interferon signaling by inducing STAT1 protein pyruvylation”的研究論文，該研究報(bào)道了一種由丙酮酸介導(dǎo)的蛋白質(zhì)后翻譯修飾（PTM），即蛋白質(zhì)丙酮酸化現(xiàn)象。該研究發(fā)現(xiàn)，高葡萄糖水平誘導(dǎo)的糖酵解會(huì)促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子 1（STAT1）在賴氨酸 201 位點(diǎn)（K201）的丙酮酸化，從而阻斷 STAT1 與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子 2（STAT2）的相互作用，進(jìn)而抑制 I 型干擾素（IFN-I）信號(hào)傳導(dǎo)和抗病毒免疫反應(yīng)。

因此，STAT1-K201R 敲入小鼠表現(xiàn)出增強(qiáng)的 IFN-I 抗病毒免疫能力。值得注意的是，高葡萄糖水平會(huì)促進(jìn) STAT1 的丙酮酸化，并減弱人類對(duì)病毒感染或 IFN-I 治療的免疫反應(yīng)。本研究揭示了蛋白質(zhì)的丙酮酸化修飾現(xiàn)象，闡明了丙酮酸這一代謝產(chǎn)物的非代謝功能，并深入探討了高血糖如何通過丙酮酸抑制 IFN-I 抗病毒免疫反應(yīng)，從而為預(yù)防和治療病毒感染提供了改善 IFN-I 免疫活性的策略。

糖酵解途徑作為一種在各類生物體內(nèi)高度保守的代謝途徑，在核心碳代謝中發(fā)揮著重要作用。這一分解代謝過程將一個(gè)葡萄糖分子分解為兩個(gè)丙酮酸分子，而丙酮酸是糖酵解的最終產(chǎn)物。在有氧條件下，丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)以生成乙酰輔酶 A（acetyl-CoA），而在無氧條件下則會(huì)生成乳酸。糖酵解途徑由一系列代謝酶調(diào)控，包括己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶（PFK）、烯醇化酶（ENO）和丙酮酸激酶（PK）。

在這些 PK 中，丙酮酸激酶 M2（PKM2）是一種普遍表達(dá)的 PK，它對(duì)糖酵解的通量起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。PKM2 通過催化糖酵解的最后一步將磷酸烯醇式丙酮酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸并產(chǎn)生 ATP。已有研究表明，丙酮酸不僅是能量代謝中的關(guān)鍵代謝物，還在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用。此外，丙酮酸代謝的失調(diào)與多種病理狀況有關(guān)，包括 2 型糖尿病、癌癥和其他疾病。然而，這種代謝物丙酮酸的非代謝功能尚未得到充分探索。

文章模式圖（圖源自Cell）

近期的研究表明，丙酮酸的下游代謝產(chǎn)物乳酸能夠?qū)Φ鞍踪|(zhì)進(jìn)行修飾，并導(dǎo)致蛋白質(zhì)的乳酰化現(xiàn)象。蛋白質(zhì)的乳酰化修飾已成為一種在多種生物過程中起關(guān)鍵作用的調(diào)控機(jī)制，這些過程包括 DNA 修復(fù)、先天免疫、腫瘤發(fā)生以及同源重組修復(fù)等。有趣的是，有報(bào)道稱丙酮酸能夠與細(xì)菌、藻類和酵母中的單糖殘基（如葡萄糖、半乳糖、甘氨葡萄糖和甘露糖）結(jié)合，從而產(chǎn)生糖基化的丙酮酸化現(xiàn)象，而這種現(xiàn)象迄今尚未在人類體內(nèi)發(fā)現(xiàn)。糖基化的丙酮酸化所報(bào)道的功能包括對(duì)細(xì)胞外多糖的黏度產(chǎn)生影響、細(xì)菌與植物的共生關(guān)系以及細(xì)菌細(xì)胞壁的錨定作用。然而，蛋白質(zhì)是否能通過丙酮酸進(jìn)行修飾形成蛋白質(zhì)丙酮酸化以及蛋白質(zhì)丙酮酸化的生物學(xué)意義尚未有報(bào)道。

該研究揭示了糖酵解的最終產(chǎn)物——丙酮酸，能夠作為一種小分子供體，與蛋白質(zhì)發(fā)生共價(jià)結(jié)合，從而產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)后翻譯修飾（PTM），即蛋白質(zhì)丙酮酸化。已有報(bào)道指出，高血糖會(huì)加重糖尿病患者因嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒 2（SARS-CoV-2）引起的 2019 年冠狀病毒病（COVID-19）的嚴(yán)重程度。然而，高血糖是否以及如何影響抗病毒免疫機(jī)制仍不清楚。

該研究發(fā)現(xiàn)高血糖上調(diào)糖酵解會(huì)促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子 1（STAT1）蛋白在賴氨酸 201 位點(diǎn)（Lys201；K201）的丙酮酸化，進(jìn)而抑制 I 型干擾素（IFN-I）信號(hào)的活性。重要的是，STAT1 K201R 敲入小鼠表現(xiàn)出增強(qiáng)的 IFN-I 抗病毒免疫能力。總之，本研究不僅確定了蛋白質(zhì)丙酮酸化現(xiàn)象，還建立了丙酮酸代謝與 IFN-I 抗病毒免疫活性之間的聯(lián)系。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00110-8