Nat Rev Mol Cell Biol封面綜述?|?王紅梅團隊總結干細胞胚胎模型進展及在發育生物學和生物醫學研究中的應用

理解 人類早期胚胎發育過程 及 其 調控對人口健康意義重大，但受倫理規范和樣本獲取限制， 該過程仍 遠未被 闡明 。干細胞胚胎模型（stem cell-based embryo model,SCBEM） 是利用干細胞構建的、 對早期胚胎分子、細胞及形態特征高度模擬 的“類胚胎” ， 是認知人類早期胚胎發育規律的重要工具，也在 生殖醫學、再生醫學、疾病建模、藥物研發和精準醫學等領域展現出巨大 應用前景 。 近年來，干細胞胚胎模型發展迅猛， 然而， 干細胞胚胎模型 的建立及其應用仍存在諸多挑戰，同時需要嚴格的倫理監管。

近日 ，中國科學院動物研究所王紅梅團隊在Nature Reviews Molecular Cell Biology發表封面綜述Progress in stem-cell-based embryo models and their applications in developmental biology and biomedicine，系統回顧了干細胞胚胎模型從概念提出到模型體系建立的歷程，深入分析了構建人類干細胞胚胎模型的關鍵要素，并討論了其在生物醫學領域的應用潛力、現階段的局限與面臨的挑戰。該綜述 同時強調 ， 隨著 干細胞胚胎模型的 快速發展，加強倫理監管 至關重要 。

1. 干細胞胚胎模型 從概念到工具的發展

1954年，畸胎瘤實驗逐步揭示了細胞的多能性，并被用于評估細胞多能性。1981年小鼠胚胎干細胞（ESC）成功建系 。ESC在 懸浮培養條件下形成的能夠分化為外、中、內三胚層的擬胚體，奠定了干細胞胚胎模型 的 概念基礎。隨著干細胞定向分化策略的發展，首個基于成體干細胞的類器官（腸道）模型 于 2009年建立 ， 基于誘導多能干細胞（iPSC）的類器官（視杯類器官） 于 2011年建立。 近年來， 對細胞多能性狀態和全能性特征的深入理解，使研究者得以更精確地體外重構特定發育事件。滋養層干細胞系（TSC）和胚外內胚層干細胞系（XEN）的建立顯著擴展了構建胚胎模型的工具箱。通過組裝不同譜系干細胞，2017年構建的ETS（ESC+TSC）胚胎、2018年構建的類囊胚（blastoid）以及ETX（ESC+TSC+XEN）胚胎， 成功 模擬了小鼠早期胚胎的細胞組成和形態特征。此類模型逐漸被統稱為干細胞胚胎模型（SCBEM）。 生 物材料與生物工程技術的快速發展，為 干細胞胚胎模型的 精 準 構建 與發育調控研究 提供了重要支撐。

2. 干細胞胚胎模型 的生物醫學應用前景

早期胚胎發育高度依賴細胞多樣性、精確的空間組織以及動態微環境調控，其異常與出生缺陷以及 多種發育源性成年疾病的 發生密切相關。 理想的生物醫學研究模型應同時具備高度的人類相關性、可控性與可拓展性 ， 兼具標準化 與 高通量潛力，且在構建策略上能夠兼容誘導多能干細胞（iPSC）并生成功能性細胞或組織。與傳統的2D分化細胞模型和動物模型相比，SCBEM在模擬人類特異性發育特征、開展遺傳操作、疾病建模和藥物篩選 ， 以及構建方式的靈活性等方面展現出更均衡的優勢。因此，SCBEM在輔助生殖研究、發育與遺傳疾病機制解析、精準醫學及再生醫學領域具有廣闊的應用前景。

3. 人類 干細胞胚胎模型 的 研究 進展

干細胞胚胎模型 的構建可類比為 “ 蓋房子 ” ，需要發育圖譜（ 圖紙 ）、干細胞系（磚塊），以及胚外支持體系（地基）。 近年來，人類 干細胞胚胎模型 的研究 已 逐步實現對囊胚期、植入后、圍原腸運動及早期器官發生階段重要發育事件的模擬。自2021年人類類囊胚（blastoid）模型報道以來，相關模型構建在效率和擬真度方面均顯著提升。然而， 現有 類囊胚 模型 在用于研究譜系間互作、模擬下胚層（hypoblast）發育以及 評估 自然胚胎培養條件下的發育能力等方面仍存在明顯不足。

在模擬植入后胚胎的 干細胞胚胎模型 搭建方面，羊膜腔樣結構、原始生殖細胞及原條樣細胞的發生已取得重要進展，但卵黃囊發育的模擬仍 面臨重大挑戰 。利用拓展性多能干細胞（EPSC）和中間態（intermediate）多能性ESC向上胚層（epiblast）和下胚層譜系的雙向分化潛能，或通過ESC與GATA6誘導的下胚層樣細胞組裝，已 成功 建立 了 模擬植入后至圍原腸運動時期上胚層 - 下胚層共發育的模型。進一步 的研究 通過 多種策略 顯著增強了對植入后到原腸運動階段完整胚胎結構的模擬 ，包括 將類囊胚在細胞外基質（ECM）中或與子宮內膜細胞（或類器官）共培養、ESC與BMP4誘導的胚外譜系細胞組裝、ESC與轉錄因子誘導的滋養層（trophoblast）和下胚層樣細胞組裝。在原腸運動晚期，2D和3D條件下構建的原腸胚（gastruloid）模型進一步模擬了原腸運動后三胚層的特化。

三胚層的 成功特化 為模擬早期器官發生奠定了基礎。目前， 干細胞胚胎模型 在模擬神經管、心臟及體節發生方面取得了顯著進展，主要包括神經管軸向分化、脊椎和體節形成、以及心臟和心臟-腸管共發育模型。這些模型為解析器官發育異常、推動再生醫學研究及藥物開發提供了新的實驗平臺。

盡管發展迅速， 干細胞胚胎模型 目前仍存在 諸多 局限。首先，模型在細胞組成與空間結構上與自然胚胎仍存有一定差異，且部分特定譜系的誘導效率 相對較 低。其次，模型整體構建效率仍 偏 低，高效、標準化的培養方案與質量評估體系尚待建立。最后，現有的體外條件無法完全模擬復雜的子宮微環境，導致模型常在特定發育階段發生停滯，難以支持長期的體外發育與復雜器官發生。

隨著干細胞胚胎模型 技術的迅猛發展，國際干細胞研究學會對相關倫理準則也進行了修訂。 新準則 強調 ： 所有旨在模擬人類胚胎發育過程且具備3D空間組織結構的 干細胞胚胎模型 ，必須接受與其復雜程度相匹配的正式的科學與倫理審查；研究必須設定基于特定發育節點的培養時間限制，嚴禁進行無期限的體外培養；嚴禁將任何人類 干細胞胚胎模型 移植到人類或活體動物宿主的子宮進行體內發育 ， 禁止利用人造系統將模型培養至具備獨立存活能力的階段。這些規范旨在確保相關研究工作在嚴守倫理底線和維系公眾信任的前提下穩步推進。

4. 總結與展望

綜上所述 ，干細胞胚胎模型為解析早期胚胎發育機制提供了強有力的研究平臺，在生殖醫學、再生醫學、疾病建模、藥物研發和精準醫學等領域展現出巨大潛力。未來，進一步提升擬真性、穩定性與標準化水平 ； 完善相關管理規范和倫理監管框架 ； 確保研究負責任開展并維護公眾信任，將是推動 干細胞胚胎模型 從基礎研究走向臨床轉化的關鍵。

中國科學院動物研究所王紅梅研究員為 該綜述的通訊 作者，博士后吳昊為第一作者。

https://doi.org/10.1038/s41580-025-00942-0

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