Cell | 李吉/孫金鵬/鄧智利/郭璐璐團隊揭示玫瑰痤瘡紅斑代謝調(diào)控新機制并提出靶向治療新策略

玫瑰痤瘡是一種好發(fā)于面中部的慢性炎癥性皮膚病，易反復發(fā)作，全球患病率約5.5%。該病的主要表現(xiàn)為面中部陣發(fā)性潮紅、持續(xù)性紅斑、毛細血管擴張、丘疹膿皰等，可伴隨灼熱、干燥等不適。因皮損累及顏面部位，易引發(fā)患者自卑、焦慮等負面情緒，嚴重影響患者身心健康與生活質(zhì)量。

持續(xù)性紅斑是玫瑰痤瘡最突出且頑固的臨床特征，目前臨床針對紅斑的治療手段有限、療效不穩(wěn)定，且副作用問題不容忽視，是亟待解決的關鍵臨床痛點。血管異常擴張被認為是紅斑發(fā)生的主要病理基礎。已有研究提示血管穩(wěn)態(tài)易受循環(huán)代謝狀態(tài)影響，玫瑰痤瘡患者常合并多種代謝性疾病；研究團隊前期也已證實患者存在系統(tǒng)性的代謝紊亂，但代謝是否參與調(diào)控玫瑰痤瘡血管功能尚不清楚，其具體的信號傳導機制也未被闡明，極大限制了該病精準治療策略的研發(fā)。

2026年3月5日，中南大學湘雅醫(yī)院李吉教授、鄧智利教授團隊聯(lián)合山東大學孫金鵬教授團隊、郭璐璐教授團隊，在Cell在線發(fā)表研究論文“Metabolite-gated vascular contractility switch: OXGR1 activation mechanism enables agonist therapy for rosacea erythema”。該研究實現(xiàn)了“臨床代謝組學—疾病發(fā)生機制—受體信號轉(zhuǎn)導機制—人工智能輔助藥物設計”的完整研究路徑，首次揭示了靶向代謝通路干預玫瑰痤瘡血管功能障礙的分子機制，明確了酮戊二酸受體1（OXGR1）作為玫瑰痤瘡治療新靶點的核心價值，并基于該受體獨特的配體識別模式開發(fā)了新型特異性激動劑，為解決玫瑰痤瘡持續(xù)性紅斑這一臨床難題提供了全新的精準治療策略。

研究團隊首先基于玫瑰痤瘡患者與健康人群血清開展代謝組學分析，發(fā)現(xiàn)關鍵代謝物α-酮戊二酸（α-KG）在患者中升高，且其水平與患者紅斑嚴重程度呈正相關，提示α-KG可能是調(diào)控玫瑰痤瘡紅斑表型的關鍵內(nèi)源性代謝物。

為明確α-KG在玫瑰痤瘡中的功能及作用靶點，研究團隊開展了多維度的體內(nèi)外功能實驗，證實α-KG可通過特異性結(jié)合并激活血管平滑肌細胞膜上的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）OXGR1，從而改善血管異常擴張，緩解小鼠玫瑰痤瘡樣紅斑表型。進一步利用平滑肌細胞特異性敲除OXGR1的小鼠模型，研究團隊確認OXGR1是介導α-KG改善玫瑰痤瘡的核心功能受體。這也提示患者內(nèi)源性的α-KG升高可能是一種代償性保護反應，而外源補充α-KG可進一步增強該保護效應。

隨后，研究團隊進一步闡明了α-KG激活OXGR1的下游信號傳導機制：α-KG與OXGR1結(jié)合后，特異性激活Gq信號通路，增強肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）依賴的肌球蛋白輕鏈9（MYL9）磷酸化；這一完整的信號級聯(lián)反應，可直接促進血管平滑肌收縮，有效抑制病理性血管擴張，最終改善玫瑰痤瘡紅斑表型。

為進一步闡明OXGR1的活化機制，研究團隊系統(tǒng)探究了OXGR1識別α-KG/衣康酸（ITA）（）以及受體激活的分子機制，首次揭示了OXGR1區(qū)別于經(jīng)典GPCR的獨特雙酸識別口袋及配體識別模式，明確了受體與配體相互作用的關鍵氨基酸位點，為靶向該受體的藥物設計奠定了關鍵的分子機制和結(jié)構(gòu)基礎。

研究團隊繼而應用人工智能輔助藥物設計方法，成功設計并合成了一種兼具高活性與高選擇性的新型OXGR1特異性激動劑A-1。體內(nèi)動物實驗結(jié)果證實，低劑量的A-1即可顯著改善小鼠玫瑰痤瘡樣紅斑表型，其治療效果與玫瑰痤瘡臨床一線藥物溴莫尼定相當，且具備更高的安全性，為玫瑰痤瘡的臨床治療提供了全新的候選藥物分子。

綜上所述，該研究從玫瑰痤瘡臨床核心痛點出發(fā)，首次揭示了代謝物α-KG通過受體OXGR1調(diào)控血管收縮的“分子開關”機制，打通了從臨床代謝組學發(fā)現(xiàn)、分子機制解析、配體識別與受體活化機制闡明到靶向藥物開發(fā)的全鏈條研究路徑。該研究不僅填補了代謝紊亂調(diào)控玫瑰痤瘡血管功能障礙的機制空白，驗證了OXGR1作為玫瑰痤瘡治療新靶點的可行性，也為其他血管功能異常相關疾病的機制研究與靶向治療提供了全新的研究思路（圖一）。

圖一、圖文摘要顯示α-KG-OXGR1信號軸調(diào)控血管收縮改善玫瑰痤瘡紅斑的核心機制與靶向藥物開發(fā)策略

中南大學湘雅醫(yī)院肖文沁醫(yī)師、朱艷博士、唐馨潔博士、山東大學高等醫(yī)學研究院朱孔凱教授為本文的共同第一作者；中南大學湘雅醫(yī)院李吉教授、鄧智利教授，山東大學基礎醫(yī)學院/高等醫(yī)學研究院/國家衛(wèi)健委耳鼻喉科學重點實驗室孫金鵬教授，山東大學高等醫(yī)學研究院郭璐璐教授為本論文共同通訊作者。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00164-9

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